Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

Лопинавир и ритонавир

Торговое название

Лопинавир и ритонавир

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100/25 мг и 200/50 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество - лопинавир (микронизированный) 100.00 мг или 200.00 мг (соответственно), ритонавир (микронизированный) 25.00 мг или 50.00 мг (соответственно),

вспомогательные вещества: коповидон (Пласдон S-630), сорбитана монолаурат (Cпан 20), кремния диоксид коллоидный (Аэросил 200), полоксамер 188 (Латрол F68), натрия стеарилфумарат,

состав оболочки: гипромеллоза (Метоцел Е5 LV), полиэтиленгликоль 400 (Полигликоль), полисорбат 80 (Твин 80), титана диоксид (Е 171), железа(III) оксид желтый (Е 172) (Сиковит желтый 10).

Описание

Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло - желтого цвета, с надписью "D91" на одной стороне и гладкие с другой стороны (для дозировки 100/25 мг).

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой светло - желтого цвета, с надписью "Х" на одной стороне и "28" на другой стороне (для дозировки 200/50 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы HIV протеиназы.

Код АТХ J05AE

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Не установлено существенных отличий в фармакокинетических параметрах у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц. Лопинавир практически полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболическое разложение лопинавира, и таким образом, обусловливает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. Средняя концентрация лопинавира в равновесном состоянии выше в 15-20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7 % от концентрации, которая наблюдается после введения ритонавира в дозе 600 мг дважды в сутки. Антивирусная эффективная концентрация EC50 лопинавира приблизительно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Антивирусная активность препарата обусловлена присутствием лопинавира.

Всасывание: максимальная концентрация (Сmax) лопинавира в плазме крови составляет 12.3 ± 5.4 мкг/мл через 4 часа после введения при многократном приеме дозы 400/100 мг Лопинавира и ритонавира два раза в сутки в течение 2 недель. Средняя минимальная концентрация в равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляет 8.1 ± 5.7 мкг/мл. Величина AUC для лопинавира через 12 часов после введения составлет 113.2 ± 60.5 мкг/час/мл. Величина абсолютной биодоступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.

Влияние пищи на пероральную абсорбцию: введение однократной 400/100 мг дозы Лопинавира и ритонавира после приема пищи (высокое содержание жира, 872 ккал, 56% жирности) по сравнению с состоянием натощак было связано с отсутствием значительных изменений Cmax и AUCinf, поэтому препарат можно принимать с пищей или натощак. Лопинавир и ритонавир в таблетках также продемонстрировал меньшую фармакокинетическую неустойчивость при всех условиях питания по сравнению с Лопинавиром и ритонавиром в мягких капсулах.

Распределение: в равновесном состоянии приблизительно 98-99 % лопинавира связывается с белками плазмы. Лопинавир связывается и с альфа-1 кислым гликопротеином (AAG), и с альбумином, однако он имеет более высокое сродство с AAG. В равновесном состоянии, связывание белка лопинавира остается постоянным в диапазоне наблюдаемых концентраций после таблеток в дозе 400/100 мг Лопинавира и ритонавира два раза в сутки, и аналогично у здоровых добровольцев и у ВИЧ-положительных пациентов.

Метаболический распад: лопинавир метаболизируется, преимущественно, путем окисления. Лопинавир интенсивно распадается в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности, изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и, тем самым, тормозит распад лопинавира и обусловливает увеличение его концентрации в плазме крови. Исследование 14C-лопинавира на людях продемонстрировало, что 89% плазменной радиоактивности после однократной дозы таблеток 400/100 мг Лопинавира и ритонавира было по причине исходного активного вещества. Как минимум 13 окислительных метаболитов лопинавира были идентифицированы у человека. 4-оксо и 4-гидроксиметаболит эпимерная пара являются главными метаболитами с противовирусной активностью, но содержат только незначительные количества общей плазменной радиоактивности. Ритонавир продемонстрировал индуцирование метаболиче-ских ферментов, приводящее к индуцированию его собственного метаболиз-ма, и вероятно к индуцированию метаболизма лопинавира. Концентрации лопинавира перед введением дозы снижаются со временем при многократной дозировке, стабилизируясь после приблизительно от 10 дней до 2 недель.

Выведение: после дозы 400/100 мг 14C-лопинавира/ритонавира, приблизи-тельно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% введенной дозы 14C-лопинавира было обнаружено в моче и кале, соответственно. Неизмененного лопинавира насчитывалось приблизительно 2,2% и 19,8% введенной дозы в моче и кале, соответственно. После многократного дозирования, меньше чем 3% дозы лопинавира выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения лопинавира на протяжении 12-часового перерыва между введениями препарата, в среднем, составляет 5-6 часов, а клиренс лопинавира равен 6-7 л/час.

Дозирование один раз в сутки: при приеме таблеток Лопинавира и ритонавира один раз в сутки фармакокинетика была оценена у ВИЧ-инфицированных испытуемых, не получавших антиретровирусного лечения. Препарат Лопинавир и ритонавир в дозе 800/200 мг был введен в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром DF 300 мг за один прием. Ежедневное дозирование 800/200 мг Лопинавира и ритонавира один раз в сутки в течение 2 недель без ограничения пищи (n=16) дало среднюю ± SD пиковую концентрацию лопинавира в плазме (Cmax) равную 14,8 ± 3,5 мкг/мл, возникшую приблизительно через 6 часов после введения. Средняя минимальная концентрация при равновесном состоянии перед утренней дозой была 5,5 ± 5,4 мг/мл. AUC лопинавира после 24-часового интервала дозирования в среднем равнялась 206,5 ± 89,7 мг ч/мл.

По сравнению с многократным режимом приема, дозирование один раз в сутки связано со снижением значений Cmin /Ctrough приблизительно на 50%.

Фармакокинетика у детей. Устойчивые средние уровни AUC, Сmax и Сmin составляли 72.6 ± 31.1 mг·час/мл, 8.2 ± 2.9 mг/мл и 3.4 ± 2.1 mг/мл, соответст-венно после лопинавир/ритонавир в пероральном растворе в дозах 230мг/57.5мг/м2 без невирапина, и 85.8 ± 36.9 mг·час/мл, 10.0 ± 3.3 mг/мл и 3.6 ± 3.5 mг/мл, соответственно, после лопинавир/ ритонавир в пероральном растворе в дозах 300мг/75 мг/ м2 в комбинации с невирапином.

Режим дозирования 230мг/57.5мг/м2 два раза в сутки без невирапина и режим дозирования 300мг/75мг/м2 два раза в сутки с невирапином образовал плазменные концентрации лопинавира, аналогичные плазменным концентрациям, полученным у взрослых пациентов, принимающих дозу 400/100 мг два раза в сутки без невирапина. Прием препарата Лопинавир и ритонавир в виде таблеток один раз в сутки у детей не был оценен.

Пациенты пожилого возраста. Никаких отличий, зависимых от возраста или наследственности не обнаружено.

Почечная недостаточность. Почечный клиренс лопинавира незначителен, уменьшение общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность. Наблюдается ограниченное увеличение общей концентрации лопинавира приблизительно на 30 %, которое не имеет клинической значимости.

Фармакодинамика

Лопинавир - ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 - предотвращает расщепление gag-pol-полипротеина, приводя к продукции незрелого неинфекционного вируса.

Ритонавир - пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартил протеаз, для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, не способных к инициированию новых циклов инфицирования. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и низкой ингибирующей активностью против аспартил-протеаз человека.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами

Способ применения и дозы

Препарат должны назначать врачи, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Таблетки следует глотать целиком, не жевать, не разламывать и не измельчать. Таблетки можно применять независимо от приема пищи.

Взрослые: рекомендуемая доза составляет 400/100 мг (2 таблетки по 200/50 мг) 2 раза в сутки; по 800/200 мг (4 таблетки по 200/50 мг) 1 раз в сутки у пациентов с менее чем 3-мя лопинавир-ассоциированными мутациями, независимо от приема пищи. Недостаточно данных о применении Лопинавира и ритонавира 1 раз в день у пациентов с 3-мя и более лопинавир-ассоциированными мутациями.

Препарат Лопинавир и ритонавир не должен применяться один раз в сутки в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином.

Сопутствующая терапия

Омепразол и ранитидин. Лопинавир и ритонавир может использоваться в комбинации с препаратами снижающими кислотность (омепразол и ранитидин) без коррекции дозы.

Эфавиренз, невирапин, ампренавир, нелфинавир. Следует учесть необходимость повышения дозы препарата Лопинавир и ритонавир до 500/125 мг 2 раза в сутки (2 таблетки по 200/50 мг и 1 таблетка по 100/25 мг) при применении в комбинации с эфавирензем, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром у пациентов, ранее получавших лечение, и у которых можно предположить снижение чувствительности к лопинавиру (данные анамнеза о лечении или лабораторные данные). Не следует применять препарат один раз в сутки в комбинации с эфавирензем, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Дети старше 6-и лет: взрослую дозу Лопинавира и ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) можно использовать у детей с весом 35 кг или больше, или с площадью поверхности тела (ППТ)* больше 1,4 м2 (без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина нелфинавира или ампренавира). Для детей с весом меньше 35 кг или ППТ от 0,5 до 1,4 м2 и способных глотать таблетки см. таблицу с рекомендациями по дозировке у детей ниже. Для детей не способных глотать таблетки и с ППТ менее 0.6 м2 необходимо принимать препарат в форме раствора для перорального введения. Применение Лопинавира и ритонавира 1 раз в сутки у детей не исследовалось.

* Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м2) = √ (Рост (см) X масса тела (кг) / 3600)

Таблица 1. Дозирование Лопинавира и ритонавира 100/25 мг в зависимости от ППТ (без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина, нелфина-вира или ампренавира)

Таблица 2. Дозирование Лопинавира и ритонавира 100/25 мг в зависимости от массы тела (без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира)

Для удобства пациента Лопинавир и ритонавир в дозе 200/50 мг также можно применять отдельно или в сочетании с фиксированной комбинацией Лопинавир и ритонавир в дозе 100/25 мг для достижения рекомендуемой дозы.

Сопутствующее применение эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира

Таблица 3. Дозирование Лопинавира и ритонавира 100/25 мг в зависимости от ППТ (при сопутствующем применении эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира)

Для удобства пациента Лопинавир и ритонавир в дозе 200/50 мг также можно применять отдельно или в сочетании с фиксированной комбинацией Лопинавир и ритонавир в дозе 100/25 мг для достижения рекомендуемой дозы.

Таблица 4. Дозирование Лопинавира и ритонавира 100/25 мг в зависимости от массы тела (при сопутствующем применении эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира)

Для удобства пациента Лопинавир и ритонавир в дозе 200/50 мг также можно применять отдельно или в сочетании с фиксированной комбинацией Лопинавир и ритонавир в дозе 100/25 мг для достижения рекомендуемой дозы.

Пациенты с нарушением функции печени: у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в плазме крови возрастает приблизительно на 30 %, что не имеет клинического значения.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не нужна. Следует соблюдать осторожность при применении Лопинавира и ритонавира у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек.

Побочные действия

Побочные реакции, у взрослых пациентов.

Побочные реакции, о которых сообщалось (при проведении клинических исследований), были от средней до тяжелой степени тяжести, с возможной или вероятной причинно-следственной связью. Нижеприведенные побочные реакции распределены по частоте возникновения: очень часто (свыше 10 %), часто (1 - 10 %), нечасто (0.1 - 1 %).

Очень часто

Тошнота, диарея

Инфекции верхних дыхательных путей

Анемия, лейкопения, лимфоаденопатия, нейтропения

Артериальная гипертензия

Крапивница, отек Квинке

Артралгия, боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы

Инфекции нижних дыхательных путей

Целлюлит, фолликулит, фурункулез

Мигрень, бессонница, нейропатия, периферический неврит, головокружение

Беспокойство

Рвота, боль в животе, диспепсия, гастроэнтерит, колит, гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит, вздутие живота, вздутие кишечника, геморрой

Почечная недостаточность

Эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия

Сыпь, макуло-папулезная сыпь, липодистрофия, зуд, дерматит, экзема, себорейный дерматит, ночное потовыделение

Астения

Повышение уровня триглицеридов, общего холестерина в плазме крови, снижение веса, снижение аппетита, сахарный диабет

Повышение уровней: глюкозы, амилазы, АЛТ/АСТ, глутаматпируват трансферазы (ГПТ)/АЛТ, отклонение от нормы показателей печеночных проб

Синдром иммунной реактивации

Мужской гипогонадизм

Повышенный аппетит, лактатацидоз, повышение веса

Необычные сновидения, снижение либидо

Церебральные осложнения, судороги, тремор, потеря вкуса

Зрительные расстройства, головокружение, звон в ушах

Атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана сердца, тромбофлебит

Запор, сухость во рту, недержание кала, гастрит, язва желудка, дуоденит, изъязвления слизистой оболочки рта, стоматит, желудочнокишечное кровотечение переходящее в ректальное кровотечение

Холангит, жировая дистрофия печени, гепатомегалия

Алопеция, капиллярит, васкулит

Остеонекроз, рабдомиолиз

Гематурия, нефрит

Снижение переносимости глюкозы, увеличение веса, снижение веса, повышение уровня билирубина в крови, изменение гормонального уровня, патологические изменения лабораторных показателей, повышение уровня препаратов в плазме крови, повышение уровней липазы, почечного клиренса креатинина

Побочные реакции у детей.

У детей профиль побочных реакций и переносимость препарата были такими же, как у взрослых пациентов. Наиболее часто сообщалось об извращении вкуса, рвоте и диарее.

Вирусная инфекция

Извращение вкуса

Запор, рвота, панкреатит

Гепатомегалия

Сыпь, сухость кожи

Лихорадка

Увеличение времени частичной активации тромбопластина; снижение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов; повышение или снижение уровня натрия, калия, кальция; повышение: билирубина, АЛТ/АСТ, ГПТ/АЛТ, амилазы, общего холестерина, мочевой кислоты; нейтропения

Побочные реакции, возникшие при практическом применении (в клинике)

Сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе, гепатите, редко - желтухе; синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме; брадиаритмии, остеонекрозе

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лопинавиру и ритонавиру или любому из компонентов препарата

Одновременное применение с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A, и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и/или опасных для жизни реакций: астемизол, терфенадин, блонансерин, мидазолам, триазолам, цизаприд, ловастатин, симвастатин, сальметерол, пимозид, амиодарон, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин) и варденафил, сильденафил (при лечении легочной артериальной гипертензии (РАН)), фузидиновая кислота, антагонист альфа-адренорецепторов: альфузозин

Одновременное применение с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Тяжелая печеночная недостаточность

Беременность и период лактации

Детский возраст до 6 лет

Лекарственные взаимодействия

Лопинавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A, может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Лопинавир и ритонавир не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, используемых в клинике.

Лопинавир и ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются с помощью ферментной системы цитохрома P450, а также путем глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и снижению их эффективности при одновременном назначении с препаратом Лопинавир и ритонавир.

При одновременном применении фентанила и препарата Лопинавир и ритонавир следует тщательно контролировать состояние больного.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Не наблюдались изменения фармакокинетики лопинавира при назначении препарата Лопинавир и ритонавир в комбинации со ставудином или ламивудином.

Лопинавир и ритонавир индуцирует глюкуронизацию, поэтому понижает концентрацию зидовудина и абакавира. Совместное применение препарата Лопинавир и ритонавир с тенофовира дизопроксила фумаратом приводит к росту уровня тенофовира, приблизительно на 30 % без изменения концентрации лопинавира и ритонавира, но высокие концентрации тенофовира могут потенцировать ассоциируемые нарушения, включая нарушение функции почек.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы, миалгии, редко - о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратимой транскриптазы. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась при совместном применении с невирапином. Не следует применять Лопинавир и ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с невирапином.

Не следует применять Лопинавир и ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с эфавирензом. Дозу таблеток Лопинавира и ритонавира можно повышать до 500 мг/125 мг дважды в сутки при совместном применении с эфавирензем (600 мг один раз в сутки). Делавердин может увеличивать плазменную концентрацию лопинавира.

Совместное применение с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы.

Оптимальные по безопасности и эффективности дозы ингибиторов ВИЧ-протеазы при назначении в комбинации с Лопинавиром и ритонавиром не установлены. Поэтому совместное применение Лопинавира и ритонавира с ингибиторами ВИЧ-протеазы требует тщательного контроля.

Совместное применение препарата Лопинавир и ритонавир и ампренавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Не следует применять препарат один раз в сутки при комбинированной терапии с ампренавиром. Совместное применение стандартных доз Лопинавира и ритонавира с фосампренавиром обусловливает значительное снижение концентраций ампренавира. Совместное применение этих лекарственных средств не рекомендуется. Комбинация препарата Лопинавир и ритонавир и индинавира почти не влияет на концентрацию лопинавира. Совместное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с нелфинавиром. Комбинация препарата Лопинавир и ритонавир и саквинавира по сравнению с применением одного препарата Лопинавир и ритонавир почти не влияет на концентрацию лопинавира. Применение препарата один раз в сутки при комбинированной терапии с саквинавиром не изучалось. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавира дважды в сутки, по сравнению с приемом одного лекарственного средства Лопинавир и ритонавир, AUC и минимальная концентрация (Cmin) лопинавира увеличивались на 33% и на 64%, соответственно.

Ингибиторы HIV-протеазы. Одновременное применение телапревира и препарата Лопинавир и ритонавир уменьшает выделение телапревира в равновесном состоянии, в то время как на выделение лопинавира не влияет.

Одновременное применение боцепревира и Лопинавира и ритонавира уменьшает выделение боцепревира и лопинавира в равновесном состоянии. Совместное применение этих лекарственных средств не рекомендуется.

Антагонисты HIV-CCR5. Одновременное применение маравирока с препаратом Лопинавир и ритонавир может повысить содержание маравирока в плазме крови. Доза маравирока должна быть снижена при применении с Лопинавиром и ритонавиром. Следует придерживаться инструкции по медицинскому применению маравирока.

Другие лекарственные средства

Анальгетики

Фентанил: лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего можно ожидать повышение плазмовых концентраций фентанила. При одновременном применении фентанила и препарата Лопинавир и ритонавир рекомендуется тщательно следить за терапевтическим и побочными эффектами, включая угнетение дыхания.

Антиаритмические средства: концентрации антиаритмических препаратов (бепридила, лидокаина и хинидина) могут повышаться при одновременном назначении с Лопинавиром и ритонавиром. Следует соблюдать осторожность и контролировать их концентрацию в плазме крови.

Дигоксин: совместное назначение вызывает повышение уровня дигоксина в плазме, поэтому назначать с осторожностью.

Противоопухолевые препараты (дасатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин): при одновременном назначении повышаются их сывороточные концентрации, что потенцирует увеличение ассоциируемых побочных реакций. При одновременном применении дасатиниба и нилотиниба для их дозирования следует придерживаться инструкции по применению этих препаратов.

Антикоагулянты: концентрации варфарина могут изменяться при одновременном применении с Лопинавиром и ритонавиром. Рекомендуется контроль показателей свертывающей системы крови.

Одновременное применение ривароксабана с Лопинавиром и ритонавиром могут повысить выделение ривароксабана, что может повысить риск кровотечения.

Противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин): стимулируют CYP3A4 и могут снижать концентрации лопинавира.

Ламотриджин и вальпроат: совместное применение Лопинавира и ритонавира с одним из этих препаратов сопровождалось снижением выделения антиконвульсантов; были сообщения о 50% снижении выделения ламотриджина. Применять с осторожностью. Возможно увеличение дозы этих препаратов при применении с Лопинавиром и ритонавиром и рекомендуется контроль терапевтических концентраций антиконвульсантов, особенно во время подбора доз.

Антидепрессанты:

Бупропион. Е|сли совместное применение лопинавира/ритонавира вместе с бупропионом| необходимо, оно должно быть под пристальным клиническим контролем концентрации бупропиона, без превышения рекомендуемой дозы.

Тразодон. Совместное использование малых доз ритонавира (200 мг дважды в день) вместе с однократной дозой тразодона приводит к увеличению концентрации тразодона в плазме (AUC увеличивается в 2.4 раза). Комбинацию нужно использовать с осторожностью и низшей дозой тразодона.

Противогрибковые средства

Кетоконазол и итраконазол. Лопинавир и ритонавир может повышать концентрации в плазме кетоконазола и итраконазола. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сутки) не рекомендуются.

Вориконазол. Следует избегать совместного применения Лопинавира и ритонавира с вориконазолом, если только польза от применения не будет превышать риск.

Средства для лечения подагры: концентрации колхицина, как ожидается, возрастут при совместном применении с Лопинавиром и ритонавиром. Рекомендуется следовать инструкциям по медицинскому применению колхицина.

Лопинавир и ритонавир заметно повышает AUC кларитромицина. Больным с почечной или печеночной недостаточностью необходимо снижение дозы кларитромицина.

Рифабутин: следует уменьшить дозу рифабутина на 75% (т.е., 150 мг через день или 3 раза в неделю). Может возникнуть необходимость дальнейшего снижения дозы рифабутина.

Рифампин: не следует применять одновременно со стандартной дозой лопинавира/ритонавира в связи возможным развитием резистентности к лопинавиру/ритонавиру или ко всему классу ингибиторов протеаз или других одновременно применяемых противовирусных препаратов.

Рифампицин: из-за сильного понижения концентрации лопинавира, рифампицин не должен применяться в комбинации с препаратом Лопинавир и ритонавир.

Дексаметазон: может индуцировать CYP3A4 и снижать концентрацию лопинавира в крови.

Флутиказона пропионат: не рекомендуется одновременное применение лопинавира/ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикоидами которые метаболизируются системой CYP3A4, такими как будесонид, кроме случаев когда потенциальная польза лечения превышает риск действия системных кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление надпочечников. При длительном применении следует подобрать альтерна-тивное флутиказону пропионату средство.

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин): Лопинавир и ритонавир может повышать их концентрации в плазме крови.

Ингибиторы фосфодиэстеразы: одновременное применение лопинавир/ритонавира и аванафила не рекомендовано. Группа препаратов, которые зависят от CYP3A4-метаболизма, одновременне применение приводит к 2-11 кратному повышению AUC ингибитора фосфодиэстеразы и приводит к росту ассоциируемых побочных реакций. Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих лопинавир/-ритонавир, так как это приведет к появлению побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, пролонгированная эрекция. Применение силденафила и лопинавира/ритонавара противопоказано у пациентов с легоч-ной артериальной гипертензией.

Аванафил. Одновременное применение лопинавир/ритонавира и аванафила приведет к значительному повышению влияния аванафила и не рекомендуется.

Тадалафил. Применяется с осторожностью в сниженной дозе не более 10 мг каждые 72 ч под тщательным контролем развития побочных реакций.

При применении тадалафила в лечении легочной артериальной гипертензии у пациентов принимающих лопинавир/ритонавир рекомендуется следовать инструкциям по медицинскому применению тадалафила.

Варденафил. Применяется с осторожностью в сниженной дозе не более 2.5 мг каждые 72 ч под тщательным контролем развития побочных реакций.

Растительные препараты. Пациентам на терапии Лопинавиром и ритонавиром не следует применять препараты растительного происхожде-ния, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеаз, что в свою очередь может уменьшить клиническую эффективность и вызвать развитие резистентности к лопинавиру или ингибиторам протеаз.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4, такие как ловастатин и симвастатин, при одновременном назначении с Лопинавиром и ритонавиром будут иметь заметно повышенные концентрации в плазме. Повышенные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать миопатию, включая рабдомиолиз, комбинация этих лекарственных средств с Лопинавиром и ритонавиром не рекомендуется. Аторвастатин в меньшей степени метаболизируется CYP3A. При одновременном назначении с Лопинавиром и ритонавиром должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, и взаимодействие с Лопинавиром и ритонавиром не прогнозируется. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус: одновременный прием препарата Лопинавир и ритонавир может повысить их концентрации в крови. Необходимо частое определение терапевтической концентрации этих препаратов до установления их стабильного уровня в плазме.

Лопинавир и ритонавир снижает концентрацию метадона в плазме. Нужен мониторинг концентраций метадона в плазме.

Пероральные противозачаточные средства: поскольку концентрация этинилэстрадиола может снижаться, следует использовать альтернативные или дополнительные средства контрацепции при одновременном приеме эстрогенсодержащих контрацептивов и Лопинавира и ритонавира.

Вазодилятаторы: одновременное применение бозентана и препарата Лопинавир и ритонавир повышает максимальную концентрацию (Сmax) и величину AUC. Следует придерживаться инструкции по медицинскому применению бозентана.

Мидазолам: активно метаболизуется CYP3A4, поэтому совместное применение может привести к большому росту концентрации бенздиазепина в плазме. Необходима коррекция индивидуальных доз, если необходимо более чем одно введение мидазолама.

Клинические исследования показали клинически не значимые взаимодействия между препаратом Лопинавир и ритонавир и ралтегравиром.

Не следует ожидать клинически значимых взаимодействий между Лопинвиром и ритонавиром и дизипрамином, ранитидином, омепразолом, флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитро-мицином или флуконазолом.

Средства, снижающие кислостность желудочного сока: изменение дозы Лопинавир и ритонавира не требуется.

Особые указания

Лекарственные взаимодействия

Лопинавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Одновременное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции.

Антимикробные средства

Стандартные дозы препарата не могут одновременно приниматься с рифампином, потому что быстрое снижение концентрации лопинавира может значительно снизить терапевтический эффект.

Кортикостероиды

Не рекомендуется одновременное применение Лопинавира и ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикоидами, которые метаболизируются системой CYP3A4, такими как будесонид, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск действия системных кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников.

Одновременное применение с флутиказона пропионатом может значительно увеличить концентрацию флутиказона пропионата в плазме крови и снизить концентрацию кортизола в сыворотке крови. Были получены сообщения о системных кортикостероидных эффектах, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников, когда лопинавир/ритонавир использовался с ингаляционной или интраназальной формами флутиказона пропионата или будесонида.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих Лопинавир и ритонавир. Ожидается, что совместное применение этих лекарственных средств с Лопинавиром и ритонавиром значительно повысит их концентрацию в плазме крови и приведет к появлению побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, пролонгированная эрекция. Применение силденафила и препарата Лопинавир и ритонавир противопоказано у пациентов с легочной артериальной гипертензией.

Растительные препараты. Пациентам, находящимся на терапии Лопинавиром и ритонавиром, не следует применять препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеаз, что в свою очередь может уменьшить клиническую эффективность и вызвать развитие резистентности к лопинавиру или ингибиторам протеаз.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Совместное применение Лопинавира и ритонавира с ловастатином или симвастатином противопоказано.

Ингибиторы HIV-протеазы, включая лопинавир/ритонавир должны применяться с осторожностью одновременно с розувастатином или другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются ферментом CYP3A4 (напр., аторвастатин), так как это может привести к развитию серьезных побочных реакций, таких как миопатия, включая рабдомиолиз.

Типранавир

Совместное применение в комплексном лечении ВИЧ-инфицированных взрослых типранавира (500 мг дважды в день) с ритонавиром (200 мг дважды в день) и Алувией (400/100 мг дважды в день) приводит к 55 % и 70% снижению AUС и Cmin лопинавира соответственно.

Совместное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Гипергликемия

У пациентов, которым назначали ингибиторы протеазы, были впервые диагностированы: сахарный диабет, гипергликемия или обострение сахарного диабета. Некоторым пациентам потребовалась инициальная терапия или подбор дозы инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов для лечения данных состояний. В некоторых случаях гипергликемия сопровождалась кетоацидозом. У пациентов, прекративших лечение ингибиторами протеаз, в некоторых случаях гипергликемия сохранялась. Поскольку данные случаи были сообщены при практическом применении в клинической практике, частота их возникновения не может быть установлена, а также не может быть установлена причинно-следственная связь между приемом ингибиторов протеаз и гипергликемией.

Панкреатит

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получающих Лопинавир и ритонавир, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У лиц с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может повышаться. При установлении диагноза панкреатит - терапия Лопинавиром и ритонавиром должна быть прекращена.

Заболевания печени

При лечении комбинацией антиретровирусных препаратов пациентов с хроническим гепатитом B или C существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. За такими пациентами следует установить тщательный контроль, при появлении симптомов ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. Были получены сообщения о повышении уровня трансаминаз с или без повышения уровня билирубина через 7 дней после начала терапии Лопинавиром и ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях печеночная дисфункция носила тяжелый характер, тем не менее причинно-следственная связь не была установлена. Возможно повышение уровня АЛС/АСТ у таких пациентов, особенно в первые несколько месяцев терапии Лопинавиром и ритонавиром.

Заболевания почек

Почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, не ожидается повышения их концентраций в плазме у пациентов с нарушением функции почек. Лопинавир и ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы, поэтому маловероятно, что препарат будет выводиться путем гемодиализа или перитонеального диализа.

Резистентность/ Перекрестная резистентность

У ингибиторов протеазы существует разная степень перекрестной резистентности.

Исследования эффекта терапии лопинавира/ритонавира и, как следствие, эффективности применения ингибиторов протеаз еще не завершены.

Гемофилия

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и B, которые лечились ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор VIII. В большинстве указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено, если оно было прервано. Отмечали причинно-следственную связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости.

Удлинение интервала PR|

Лопинавири и ритонавир может вызвать незначительное асимптоматическое| удлинение интервала PR||. Имеются редкие сообщения об атриовентри-кулярной блокаде 2-й, 3-й степени у больных с анамнезом заболевания сердца и нарушения проводимости; у пациентов, получавших препараты, удлиняющие интервал PR| (например, верапамил| или атазанавир|), при одновременном применении Лопинавира и ритонавира. Таким пациентам препарат необходимо применять с осторожностью.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения

Комплексная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных больных сопровождалась перераспределением жировой ткани (липодистрофия) и включала в себя центральное ожирение, жировую гипертрофию («бычий горб»), периферическую атрофию, атрофию лица, увеличение груди и «кушингоидную внешность». Механизм и последствия данных проявлений в настоящее время не известен. (Причинно-следственная связь с приемом препарата не была установлена.)

Повышение уровня липидов

Лечение Лопинавиром и ритонавиром может привести к повышению концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови. Особенное внимание следует уделять пациентам с высокими исходными значениями и с нарушением липидного обмена в анамнезе.

Синдром иммунный реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом при прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на условно-патогенные микроорганизмы. Такие реакции могут быть в течении первых недель/месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония или туберкулез. Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости - назначать соответствующее лечение.

Так же были получены сообщения касательно аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре). Тем не менее время проявления их очень различно и они могут появляться много месяцев спустя после начала лечения лопинавир/ритонавиром.

Применение у пациентов пожилого возраста. Применять с осторожностью, учитывая более частое снижение печеночной, почечной, сердечной деятельности у пожилых пациентов, а также сопутствующие заболевания и другую сопутствующую лекарственную терапию.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Нет данных о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и работы с механизмами. Пациентов следует предупредить, что при лечении Лопинавиром и ритонавиром отмечены случаи возникновения тошноты и других побочных реакций (см. раздел Побочные действия).

Передозировка

Симптомы: слюнотечение, рвота, диарея, атаксия, кахексия, дегидратация, тремор.

Лечение: общая поддерживающая терапия на фоне наблюдения за жизненно-важными функциями организма и клиническим состоянием больного. Специфического антидота для Лопинавира и ритонавира при передозировке не существует. По показаниям проводят промывание желудка, применяют активированный уголь. Поскольку Лопинавир и ритонавир активно связывается с белками плазмы, проведение диализа не приведет к существенному выведению препарата из организма.

Профессионально о болезнях
и их лечении

Я не боюсь!

сайт - сайт про болезни, где пациенты делятся своими историями

Лопинавир и ритонавир

Показания к применению

Сочетание лопинавира и ритонавир используется с другими препаратами для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Лопинавир и ритонавир в классе лекарств, названных ингибиторами протеазы. Они работают за счет уменьшения количества ВИЧ в крови. При лопинавир и ритонавир, взятые вместе, ритонавир также помогает увеличить количество лопинавира в организме таким образом, что лекарство будет иметь больший эффект. Хотя лопинавиром и ритонавир не вылечить ВИЧ, эти препараты могут снизить вероятность развития синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и ВИЧ-инфекции заболеваний, таких как серьезные инфекции или рака. Принимая эти препараты вместе с практикующими безопасный секс и сделать другие изменения образа жизни может снизить риск передачи вируса ВИЧ другим людям.

Меры предосторожности

Прежде чем принимать лопинавир и ритонавир, скажите вашему доктору и фармацевту, если у вас аллергия на лопинавиром, ритонавир (Norvir), любые другие лекарства, или любой из ингредиентов в лопинавиром и ритонавир таблеток или раствора. Попросите вашего фармацевт для получения списка ингредиентов. Расскажите своему врачу, если вы принимаете какие-либо из следующих препаратов: Alfuzosin (Uroxatral); цизаприд (Propulsid) (не доступен в США); спорыньи лекарства, такие как дигидроэрготамина (DHE 45, Migranal), Эргоновин, эрготамина (Ergomar, в Cafergot, в Migergot), и Methylergonovine (Methergine); ловастатин (Altoprev, Mevacor, в Advicor); мидазолам (разбираются); пимозида (Orap); рифампицин (Rimactane, Rifadin, в Rifamate, в Rifater); Силденафил (только бренд Revatio используется при заболеваниях легких); симвастатин (Simcor, Zocor, в Vytorin); или триазолам (Halcion). Ваш врач, вероятно, сказать вам не принимать лопинавир и ритонавир, если вы принимаете один или более из этих препаратов. Расскажите своему врачу и фармацевту, какие другие предписание и продаваемые без рецепта лекарства, витамины, и пищевые добавки вы принимаете. Не забудьте упомянуть любое из следующих действий: антикоагулянты ("кровь разбавителей"), такие как варфарин (Coumadin); противогрибковые препараты, такие как итраконазол (Sporanox), кетоконазол (Низорал), и вориконазола (Vfend); атовакуон (Mepron, в Маларон); бета-блокаторы; боцепревир (Victrelis); бозентан (Tracleer); бупропион (Wellbutrin, Zyban); блокаторы кальциевых каналов, такие как фелодипин, никардипин (Cardene), и нифедипин (Адалат, Procardia); для снижения уровня холестерина препараты, такие как аторвастатин (Lipitor), и розувастатина (Crestor); кларитромицин (Biaxin); колхицин (Colcrys); дигоксин (Lanoxin); фентанил (Actiq, Duragesic, Onsolis); флутиказона (Advair, в Flovent); фосампренавир (Lexiva); некоторые лекарственные препараты для лечения рака, такие как дазатиниб (Sprycel), нилотиниба (Tasigna). винбластин и винкристин; некоторые препараты для нерегулярного сердцебиения, такие как амиодарон (Cordarone, Pacerone), лидокаин и хинидин (Quinidex); некоторые лекарства для изъятия таких как карбамазепин (Equetro, Tegretol), фенобарбитал (Luminal, Solfoton) и фенитоина (Dilantin); лекарства, которые подавляют иммунную систему, такие как циклоспорин (Neoral, SANDIMMUNE), сиролимус (Rapamune), и такролимуса (Prograf); метадон (Dolophine); устные стероиды, такие как дексаметазон (Decadron, Dexone); другие противовирусные препараты, такие как абакавир (Зиаген, в Кивексе, в Тризивиру); атазанавир (Реатаз), делавирдин (Рескриптор), эфавиренц (Сустива), индинавир (Crixivan), маравирок (Selzentry), нелфинавир (Вирасепт), невирапин (Вирамун), ритонавир (Norvir), тенофовир (Виреад, в Atripla, в Трувады) , типранавир (Аптивус), саквинавир (Инвираза) и зидовудин (ретровир, в Комбивиру, в Тризивиру); рифабутин (Mycobutin); сальметерол (Serevent, в Advair); Силденафил (Виагра); тадалафил (Adcirca, Сиалис); тразодон (Oleptro) и варденафил (Левитра). Если вы принимаете пероральный раствор, а также рассказать своему врачу, если вы принимаете дисульфирам (Antabuse) или метронидазол (Flagyl). Ваш доктор может потребоваться изменить дозы ваших лекарств или тщательно следить за вами, побочных эффектов. Если ты принимаешь диданозин, принимайте его за 1 час до или через 2 часа после приема лопинавира и ритонавир решение с пищей. Если вы принимаете лопинавир и ритонавир таблетки, вы можете взять их на пустой желудок, в то же время, как вы берете диданозина. Расскажите своему врачу, что растительные продукты, которые вы принимаете, особенно продуктов, содержащих зверобой. Вы не должны принимать зверобой во время вашего лечения с лопинавир и ритонавир. Расскажите своему врачу, если у вас есть или когда-либо имели длительный QT интервал (редкая проблема сердце, что может привести к нерегулярное сердцебиение, обмороки или внезапной смерти), нерегулярное биение, низкий уровень калия в крови, гемофилия, высокий уровень холестерина или триглицеридов (жиров) в крови, панкреатита (опухоль поджелудочной железы), или сердца или печени заболевания. Вы должны знать, что лопинавир и ритонавир может снизить эффективность гормональных контрацептивов (противозачаточных таблеток, пластырей, колец, или инъекций). Поговорите со своим врачом об использовании другую форму контроля над рождаемостью. Вы должны знать, что некоторые ингредиенты в лопинавиром и ритонавир решение может вызвать серьезные и опасные для жизни побочные эффекты у новорожденных младенцев. Лопинавир и ритонавир пероральный раствор не следует уделять доношенных детей младше 14 дней или недоношенных детей моложе 14 дней мимо их первоначальной даты, если врач не думает, что есть хороший повод для ребенка получить правильное лечение после рождения. Если врач вашего ребенка выбирает давать ребенку лопинавира и ритонавир решение сразу же после рождения, ваш ребенок будет тщательно контролироваться на наличие признаков серьезных побочных эффектов. Вызов врача вашего ребенка сразу же, если ваш ребенок очень сонный или имеет изменения в дыхании во время своего лечения лопинавир и ритонавир устного решения. Вы должны знать, что ваше тело жир может увеличить или перехода на другие участки тела, такие как верхней части спины, шеи ("" Буффало горб ""), грудь, и вокруг вашего желудка. Вы можете заметить потерю жира от вашего лица, ноги и руки. Вы должны знать, что у вас могут возникнуть гипергликемия (повышение в ваш уровень сахара в крови), пока вы принимаете это лекарство, даже если вы уже не имеете диабет. Расскажите своему врачу сразу же, если у вас есть какой-либо из следующих симптомов при принятии лопинавира и ритонавира: сильная жажда, частое мочеиспускание, крайнего голода, затуманенное зрение, или слабость. Это очень важно обратитесь к врачу, как только у вас есть какой-либо из этих симптомов, потому что высокий уровень сахара в крови, который не лечится может вызвать серьезное состояние называется кетоацидоз. Кетоацидоз может стать опасным для жизни, если это не лечится на ранней стадии. Симптомы кетоацидоза включают в себя: сухость во рту, тошнота и рвота, одышка, дыхание, что пахнет фруктовый, и помутнением сознания. Вы должны знать, что в то время как вы принимаете лекарства для лечения ВИЧ-инфекции, иммунная система может стать сильнее и начать бороться с другими инфекциями, которые уже были в вашем теле. Это может привести к развиваются симптомы этих инфекций. Если у вас есть новые или ухудшение симптомов после начала лечения лопинавир и ритонавир, не забудьте сказать врачу.

Передозировка

В случае передозировки, позвоните в местный токсикологический центр 1-800-222-1222. Если жертва рухнула или не дышит, позвоните местные аварийные службы на 911. Это особенно важно, чтобы получить медицинскую помощь сразу же, если ребенок пьет больше, чем обычной дозы раствора. Раствор содержит большое количество алкоголя и других ингредиентов, которые могут быть очень вредны для ребенка.

Побочные эффекты

Лопинавир и ритонавир может вызвать побочные эффекты. Расскажите своему врачу, если любой из этих симптомов тяжелой или не уходят:

• слабость
• диарея
• изжога
• потеря в весе
• головная боль
• Трудность засыпания или спать
• мышечная боль
• онемение, жжение или покалывание в руках или ногах

Некоторые побочные эффекты могут быть серьезными. Если вы испытываете какие-либо из следующих симптомов, немедленно обратитесь к врачу или получить чрезвычайную медицинскую помощь:

• тошнота
• рвота
• боль в животе
• крайняя усталость
• потеря аппетита
• боль в правой верхней части живота
• пожелтение кожи или глаз
• зуд кожи
• головокружение
• легкомысленность
• обморок
• нерегулярное сердцебиение
• волдыри

Специальная диета

Если ваш врач говорит вам иначе, продолжить нормальную диету.

Если пропустили прием

Примите пропущенную дозу, как только вы помните. Однако, если это почти время для следующей дозы, пропустите пропущенных дозы и продолжают дозирования расписанию. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенный.

Дополнительная информация

Держите все назначения с вашим врачом и лаборатории. Ваш врач будет порядка определенные лабораторные тесты, чтобы проверить реакцию вашего организма на лопинавиром и ритонавира. Не позволяйте никому принимать лекарства. Попросите вашего фармацевт любые вопросы, у вас об заправки ваш рецепт. Это важно для вас, чтобы сохранить письменный перечень всех рецепту и без рецепта (более-внебиржевом) лекарства, которые вы принимаете, а также любые продукты, такие как витамины, минералы, или других пищевых добавок. Вы должны довести этот список с вами каждый раз, когда вы посещаете врача или если вы ложитесь в больницу. Это также важная информация для проведения с вами в случае возникновения чрезвычайных ситуаций.

Противовирусное средство, ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу вирусных белков, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Фармакокинетика

EC 50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира.
При C ss в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% связывается с белками. Лопинавир связывается как с кислым α 1 -гликопротеином, так и с альбумином, но имеет более высокое сродство к кислому α 1 -гликопротеину.
Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием изоферментом системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. В плазме крови обнаруживается не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира. Основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью, являются 4-окси- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары.
Выводится с преимущественно с калом (неизмененный лопинавир — 19.8%), меньшая часть — с мочой (неизмененный лопинавир — 2.2%).
Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей в возрасте 3 лет и старше (в составе комбинированной терапии с ритонавиром).

Режим дозирования

Индивидуальный, в зависимости от возраста пациента, применяемой лекарственной формы и схемы терапии.

Побочное действие

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации лопинавира и ритонавира.
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, дисфагия, диспепсия, метеоризм, рвота, тошнота.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: бессонница, головная боль, депрессия, парестезии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, сосудистые нарушения.
Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение массы тела.
Со стороны половой системы: мужской гипогонадизм, аменорея, снижение либидо.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: липодистрофия, кожная сыпь.
Прочие: астения, лихорадка, озноб, бронхит, миалгия.

Противопоказания к применению

Печеночная недостаточность тяжелой степени, одновременное применение с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, алкалоидами спорыньи (в т.ч. эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин), ловастатином, симвастатином, зверобоем продырявленным, рифампицином, вориконазолом; повышенная чувствительность к лопинавиру.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при печеночной недостаточности тяжелой степени.
С осторожностью применять при вирусном гепатите В и С, циррозе печени, легкой и умеренной печеночной недостаточности, повышении активности печеночных ферментов, гемофилии А и В, дислипидемии (в т.ч. гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии).

Применение у пожилых пациентов

Применение у детей

Особые указания

С осторожностью применять при вирусном гепатите В и С, циррозе печени, легкой и умеренной печеночной недостаточности, повышении активности печеночных ферментов, гемофилии А и В, дислипидемии (в т.ч. гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии), у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).
В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства (или повышать их дозы). Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с применением ингибиторов протеазы не представляется возможным.
У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита.
При изучении ингибиторов протеазы была зафиксирована перекрестная резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.
У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.
На фоне антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением «горба буйвола», уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.
Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует контролировать уровни триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.
У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с применением сочетания лопинавира и ритонавира, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (в т.ч. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.
Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении комбинации лопинавир/ритонавир в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. В период лечения необходимо тщательно контролировать функцию печени.
Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (в т.ч. прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная иммуносупрессия). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.
При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.
Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 мес до 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у детей.

Лекарственное взаимодействие

Лопинавир ингибирует изофермент CYP3A4 . Одновременное применение лопинавира и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. антагонистов кальция производных дигидропиридина, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантов и силденафила) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.
Риск значительного увеличения AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при «первом прохождении» через печень.
Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и вызывает повышение биотрансформации некоторых препаратов, метаболизирующихся под действием изоферментов под действием изоферментов системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.
Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYРЗА, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола.
При одновременном применении с ритонавиром или применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не было отмечено изменения фармакокинетики лопинавира.
Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентрации тенофовира в плазме крови (механизм взаимодействия неизвестен).
При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались повышение активности КФК, миалгии, миозит, редко — рабдомиолиз.
У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Эффект невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.
Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 мг 2 раза/сут в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% и ритонавира от 56-92% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без эвафиренза.
Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изоферментов CYP3A и, соответственно, снизить концентрации других ингибиторов протеазы.
Делавирдин может вызвать повышение концентрации лопинавира в плазме.
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При комбинации лопинавир/ритонавир с ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира.
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира в плазме крови, при этом AUC существенно не изменяется. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с индинавиром.
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита.
Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира.
При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и С min на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, C max и С min по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.
Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
Концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина и кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
При одновременном применении с ритонавиром/лопинавиром могут повышаться концентрации в плазме винкристина и винбластина с последующим потенциальным увеличением частоты побочных эффектов, которые характерны для этих препаратов.
Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина (рекомендуется контроль МНО).
Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин индуцируют изоферменты CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира.
Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина.
При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней C max и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3.5 и 5.7 раз соответственно.
Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с рифампицином, возможно ухудшение вирусологического ответа и потенциальное развитие резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным препаратам.
Дексаметазон может вызвать повышение активности изоферментов CYP3A и снижение концентрации лопинавира.
Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола.
Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирющихся под действием изоферментов CYP3A, таких как ловастатин и симвастатин. Не рекомендуется комбинация лопинавира/ритонавира со статинами, поскольку увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза.
Метаболизм аторвастатина менее зависим от изоферментов CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение C max и AUC аторвастатина в 4.7 и 5.9 раз соответственно. В комбинации с лопинавиром/ритонавиром аторвастатин следует применять в минимальных дозах.
Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A, поэтому они не должны взаимодействовать в лопинавиром/ритонавиром.
Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме.
Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с пероральными контрацептивами или пластырями, содержащими эстрогены, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.

Catad_pgroup Противовирусные при ВИЧ

Калетра - официальная* инструкция по применению

*зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)

Регистрационный номер ЛП-000116

Торговое название препарата Калетра ®

Группировочное название Лопинавир+Ритонавир

Лекарственная форма
Таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав
Каждая таблетка содержит:
Активные вещества:
Лопинавир - 100 мг, ритонавир - 25 мг;
Вспомогательные вещества:
Коповидон К 28 - 426,9 мг; сорбитана лаурат - 41,95 мг; кремния диоксид коллоидный - 6,0 мг; второй слой: натрия стсарилфумарат - 6,15 мг; кремния диоксид коллоидный - 4,0 мг;
пленочное покрытие: Опадрай ® II розовый 85 F 14399 - 15,0 мг (поливиниловый спирт - 40,00 %, титана диоксид - 24,85 %, тальк - 14,80 %, макрогол 3350 - 20,20%, краситель железа оксид красный E172 - 0,15%.

Описание
Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета. На одной стороне таблетки нанесена гравировка логотипа компании Эбботт «» и «АС».

Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное (ВИЧ) средство

АТХ код

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Препарат Калетра ® - это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.
Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата.
Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.
Резистентность
Изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру были отобраны in vitro . Наличие ритонавира не влияло на выделение лопинавир-резистентных вирусов in vitro .
В исследовании фазы III в ходе антиретровирусного (АРВ) лечения пациентов, ранее не получавших терапию, были проанализированы вирусные изоляты от каждого пациента с концентрацией РНК ВИЧ в плазме крови более 400 копий/мл на 24, 32, 40 и/или 48 неделе. У всех 37 оцениваемых пациентов, получавших лечение лопинавиром/ритонавиром, отсутствовали признаки генотипической или фенотипической резистентности к лопинавиру/ритонавнру. У детей, не получавших ранее АРВ терапию, резистентность к лопинавиру/ритонавиру также не выявлена.
Во II фазе клинических исследований препарата Калетра ® среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ >400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии препаратом Калетра ® ; 3 из 4 пациентов получали ранее один из ингибиторов протеазы ВИЧ (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов - комбинированную терапию ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ до начала терапии препаратом Калетра ® . Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеаз ВИЧ.
Однако, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.
Перекрестная резистентность
На сегодняшний день недостаточно данных о развитии перекрестной резистентности на фоне терапии лопинавиром/ритонавиром.
Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии трех и более из перечисленных далее аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, I84V.
Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС50 (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0,5-96 раз выше ЕС 50 для вируса «дикого» типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма было в 27,9 раза.
Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозиднымн ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) больных, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.
Однако, для идентификации мутаций, обуславливающих развитие резистентности к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Фармакокинетика
Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных больных в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7 % от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС 50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.
При приеме пищи концентрация лопинавира и ритонавира в плазме крови после приема двух таблеток 200/50 мг эквивалентна трем капсулам по 133/33 мг с минимальной вариабельностью фармакокинетики.
Всасывание
В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ-положительных пациентов (n=19), при приеме 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день совместно с пищей в течение трех недель, определено среднее значение максимальной концентрации лопинавира в плазме (С max) 9,8 ± 3,7 мкг/мл, отмечающейся спустя приблизительно четыре часа после приема препарата. Средняя равновесная концентрация перед утренней дозой составляла 7,1 ± 2,9 мкг/мл и минимальная концентрация в пределах интервала дозирования составляла 5,5 ± 2,7 мкг/мл.
Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) лопинавира в течение 12 часов после приема препарата составляла в среднем 92,6 ± 36,7 мкг⋅ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.
Распределение
В равновесном состоянии приблизительно 98 - 99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг лопинавира/рнтонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных больных.
Метаболизм
В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14 C- лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопиновира перед приемом следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-16 дней.
Выведение
После приема 400/100 мг 14 C-лопинавира/ритонавира через восемь дней приблизительно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% от принятой дозы 14 С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале, соответственно. Причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2 и 19,8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируются в неизмененном виде через почки. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98 +/- 5,75 л/ч.
Прием один раз в день
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приема один раз в день была оценена у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром 300 мг один раз в день ежедневно. При длительном приеме 800/200 мг лопинавира/рнтонавира один раз в день в течение 4 недель во время приема пищи средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (C max) составила 11,8 ± 3,7 мкг/мл, и достигалась приблизительно через 6 часов после приема. Средняя равновесная концентрация лопинавира перед приемом утренней дозы составляла 3,2 ± 2,1 мкг/мл, минимальная концентрация в пределах интервала дозирования составляла 1,7 ± 1,6 мкг/мл. AUC лопинавира при 24 часовом интервале приема составляла в среднем 154,1 ± 61,4 мкг⋅ч/мл.
Особые группы
Пол, раса и возраст
Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не наблюдалось. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы также не установлено.
Дети
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 300/75 мг/м 2 два раза в день и 230/57,5 мг/м 2 два раза в день была изучена в общей сложности у 53 пациентов возрасте до 12 лет. Схема дозирования по 230/57,5 мг/м 2 два раза в день без невирапина и 300/75 мг/м 2 два раза в день с невирапином обеспечила концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших по 400/100 мг два раза в день (без невирапина). Прием лопинавира/ритонавира один раз в день у детей не изучался.
Средние равновесные AUC, C max , и C min лопинавира после приема лопинавира/ритонавира 230/57,5 мг/м 2 два раза в день без невирапина (n=12) составляли 72,6 ± 31,1мкг⋅ч/мл; 8,2 ± 2,9 и 3,4 ± 2,1 мкг/мл, соответственно; и 85,8 ± 36,9 мкг⋅ч/мл, 10,0 ± 3,3 и 3,6 ± 3,5 мкг/мл, соответственно, после приема 300/75 мг/м 2 два раза в день с невирапином (n=12). Схема приема невирапина составляла 7 мг/кг два раза в день (у пациентов от шести месяцев до восьми лет) или 4 мг/кг два раза в день (у пациентов старше восьми лет).
Почечная недостаточность
Фармакокинетика лопинавира не была изучена у больных с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.
Печеночная недостаточность
Лопинавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Комбинированное дозирование лопинавира/ритонавира по 400/100 мг два раза в день у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с печеночной недостаточностью средней степени приводило к 30%-ому увеличению AUC лопинавира и 20%-ому увеличению C max по сравнению с ВИЧ- инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99,09 по сравнению с 99,31 %, соответственно). Лопинавир/ритонавир не был изучен у больных с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).
Лекарственное взаимодействие
(См. также разделы: «Противопоказания», «С осторожностью», «Особые указания», «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
Лопинавир/ритонавир in vitro ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение лопинавира/рнтонавира и препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A, может привести к увеличению концентраций этого лекарственного препарата в плазме, что может усилить или продлить его терапевтическое или побочное действие (см. раздел «Противопоказания»).
Лопинавир/ритонавир не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1А2 в терапевтических концентрациях.
Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизируемых цитохромом Р450 и путем глюкуронирования.
Лопннавир/ритонавир метаболизируется с участием изофермента CYP3A. Ожидается, что препараты, которые индуцируют активность изофермента CYP3A, могут увеличивать клиренс лопинавира, что может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира.
Клинические рекомендации указаны в разделе «Взаимодействия с другими лекарственными средствами».

Показания к применению
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3-х лет в составе комбинированной терапии.

Противопоказания