Merkmale der Stammbaumanalyse bei mitochondrialen Erkrankungen. „Sekundäre“ mitochondriale Dysfunktionen. Mitochondriale Störungen lassen sich am besten mit behandeln
Abkürzungsverzeichnis.
Darüber hinaus werden die Elektronen der 4 Fettsäuren, die einer Beta-Oxidation unterliegen, vom Elektronentransferprotein transportiert. Ein weiterer wichtiger Prozess findet in den Mitochondrien statt – die Beta-Oxidation von Fettsäuren, die zur Bildung von Acetyl-CoA und Carnitinestern führt. In jedem Zyklus der Fettsäureoxidation finden 4 enzymatische Reaktionen statt. Die erste Stufe wird durch Acyl-CoA-Dehydrogenasen (kurz-, mittel- und langkettig) und 2 Elektronentransporter bereitgestellt. Im Jahr 1963 wurde entdeckt, dass Mitochondrien über ein eigenes, einzigartiges Genom verfügen, das über die mütterliche Linie vererbt wird. Es wird durch ein einzelnes kleines kreisförmiges Chromosom mit einer Länge von 16.569 bp dargestellt, das für zwei ribosomale RNAs, 22 Transfer-RNAs und 13 Untereinheiten von Enzymkomplexen der Elektronentransportkette kodiert (sieben davon gehören zu Komplex 1, eine zu Komplex 3, drei zu Komplex 4). , zwei - bis zum Komplex 5). Die meisten mitochondrialen Proteine, die an den Prozessen der oxidativen Phosphorylierung beteiligt sind (etwa 70), werden von der Kern-DNA kodiert, und nur 2 % (13 Polypeptide) werden in der mitochondrialen Matrix unter der Kontrolle von Strukturgenen synthetisiert. Die Struktur und Funktion der mtDNA unterscheidet sich vom Kerngenom. Erstens enthält es keine Introns, was im Vergleich zur Kern-DNA für eine hohe Gendichte sorgt. Zweitens enthalten die meisten mRNAs keine untranslatierten 5"-3"-Sequenzen. Drittens verfügt mtDNA über eine D-Schleife, die ihre regulatorische Region darstellt. Die Replikation ist ein zweistufiger Prozess. Es wurden auch Unterschiede zwischen dem genetischen Code von mtDNA und nuklearer DNA aufgedeckt. Besonders hervorzuheben ist, dass es vom ersten Exemplar eine große Anzahl an Exemplaren gibt. Jedes Mitochondrium enthält 2 bis 10 Kopien oder mehr. Wenn man bedenkt, dass Zellen Hunderte und Tausende von Mitochondrien enthalten können, ist es möglich, dass es bis zu 10.000 Kopien der mtDNA gibt. Es reagiert sehr empfindlich auf Mutationen und derzeit wurden drei Arten solcher Veränderungen identifiziert: Punktmutationen von Proteinen, die für mtDNA-Gene kodieren (mit- Mutationen), Punktmutationen von mtDNA-tRNA-Genen (sy/7-Mutationen) und große mtDNA-Umlagerungen (p-Mutationen). Normalerweise ist der gesamte zelluläre Genotyp des mitochondrialen Genoms identisch (Homoplasmie). Bei Mutationen bleibt jedoch ein Teil des Genoms identisch und der andere verändert. Dieses Phänomen wird Heteroplasmie genannt. Die Manifestation eines mutierten Gens erfolgt, wenn die Anzahl der Mutationen ein bestimmtes kritisches Niveau (Schwellenwert) erreicht, wonach es zu einer Störung der zellulären Bioenergieprozesse kommt. Dies erklärt, dass bei minimalen Störungen zuerst die energieabhängigsten Organe und Gewebe (Nervensystem, Gehirn, Augen, Muskeln) leiden. Wichtige Merkmale der mitochondrialen Vererbung der Pathologie sind: – das Vorhandensein einer Pathologie bei allen Kindern einer kranken Mutter; –
die Geburt gesunder Kinder von einem kranken Vater und einer gesunden Mutter. Diese Merkmale werden durch die Tatsache erklärt, dass Mitochondrien nur von der Mutter vererbt werden. Der Teil des väterlichen mitochondrialen Genoms in der Zygote besteht aus DNA von 0 bis 4 Mitochondrien, und das mütterliche Genom besteht aus DNA von etwa 2500 Mitochondrien. Darüber hinaus wird nach der Befruchtung die väterliche DNA-Replikation blockiert. Das mitochondriale Genom wurde nun sequenziert. Es enthält 16.569 Basenpaare und kodiert zwei ribosomale RNAs (12S und 16S), 22 Transfer-RNAs und 13 Polypeptide –
Untereinheiten enzymatischer oxidativer Phosphorylierungskomplexe. Die anderen 66 Untereinheiten der Atmungskette sind im Zellkern kodiert. Beispiele für Krankheiten bei mitochondrialem Erbgang (mitochondriale Erkrankungen): Sehnervenatrophie Leber, Syndrome Lei(mitochondriale Myoenzephalopathie), MERRF (myoklonische Epilepsie), familiäre dilatative Kardiomyopathie. Stammbaum eines Patienten mit einer mitochondrialen Vererbung der Pathologie (Optikusatrophie). Leber) in vier Generationen ist in Abb. dargestellt. 4–13. Y-LAYOUT-Einfügedatei „PF Abb. 04 13 Stammbaum mit mitochondrialer Vererbungsart der Krankheit“ Reis.4–13
.Stammbaum mit mitochondrialer Vererbung der Krankheit. Kreis – weibliches Geschlecht, Quadrat – männliches Geschlecht, dunkler Kreis und/oder Quadrat – krank. Beispiele für monogene Erkrankungen, die in der klinischen Praxis am häufigsten vorkommen Phenylketonurie Alle Formen der Phenylketonurie sind die Folge eines Mangels an einer Reihe von Enzymen. Ihre Gene werden in Hepatozyten transkribiert und autosomal-rezessiv vererbt. Die häufigste Form der Phenylketonurie entsteht durch Mutationen im Phenylalanin-4-Monooxygenase-Gen (Phenylalanin-4-hydroxylase, Phenylalaninase). Die häufigste Mutationsart –
Einzelnukleotidsubstitutionen (Missense-, Nonsense-Mutationen und Mutationen an Spleißstellen). Der führende pathogenetische Zusammenhang der Phenylketonurie –
Hyperphenylalaninämie mit Ansammlung toxischer Stoffwechselprodukte (Phenylbrenztraubensäure, Phenylessigsäure, Phenylmilchsäure und andere Ketosäuren) im Gewebe. Dies führt zu einer Schädigung des Zentralnervensystems, einer Störung der Leberfunktion, des Proteinstoffwechsels, der Lipo- und Glykoproteine sowie des Hormonstoffwechsels. Phenylketonurie tritt auf: erhöhte Erregbarkeit und Muskelhypertonie, Hyperreflexie und Krämpfe, Anzeichen einer allergischen Dermatitis, Hypopigmentierung der Haut, Haare, Iris; „Mäuse“-Geruch von Urin und Schweiß, verzögerte psychomotorische Entwicklung. Unbehandelte Kinder entwickeln Mikrozephalie und geistige Behinderung. Damit verbunden ist ein anderer Name für die Krankheit –
Phenylpyruvat-Oligophrenie. Behandlung von Phenylketonurie erfolgt mittels Diättherapie (Ausschluss oder Reduzierung des Phenylalaningehalts in der Nahrung). Die Diät muss ab dem Zeitpunkt der Diagnose (dem ersten Tag nach der Geburt) eingehalten und der Phenylalaningehalt im Blut mindestens 8–10 Jahre lang überwacht werden (siehe den Artikel „Hämophilie“ im Anhang „Verweis auf Begriffe“) Syndrom Marfana
Häufigkeit des Syndroms Marfana liegt im Bereich von 1:10.000–15.000. Das Syndrom wird autosomal-dominant vererbt. Ursache des Syndroms –
Fibrillin-Genmutation ( FBN1). Etwa 70 Mutationen dieses Gens (hauptsächlich vom Missense-Typ) wurden identifiziert. Mutationen verschiedener Gen-Exons FBN1 verursachen unterschiedliche Veränderungen im Phänotyp, von mittelschwer (subklinisch) bis schwer. Es tritt ein Marfan-Syndrom auf generalisierte Schädigung des Bindegewebes (da Fibrillin in der Matrix des Bindegewebes von Haut, Lunge, Blutgefäßen, Nieren, Muskeln, Knorpel, Sehnen und Bändern weit verbreitet ist); Skelettläsionen, große Statur, unverhältnismäßig lange Gliedmaßen, Arachnodaktylie, Läsionen des Herz-Kreislauf-Systems, dissezierende Aortenaneurysmen, Mitralklappenprolaps, Augenschäden: Luxationen oder Subluxationen der Linse, Iriszittern. Hämoglobinopathie S Hämoglobinopathie S (autosomal-rezessive Vererbung) kommt in den Ländern des sogenannten Malariagürtels der Erde häufig vor. Dies wird durch die Tatsache erklärt, dass Heterozygoten für HbS gegen tropische Malaria resistent sind. Insbesondere in Transkaukasien und Zentralasien sind HbS-Träger verbreitet, in Russland wurde die maximale Häufigkeit heterozygoter HbS-Träger festgestellt. HbS wird durch den Austausch einer Base in 6 verursacht ‑
m-Triplett (Missense-Mutation) ‑
Globinketten. Dies führt zum Ersatz von Glutaminsäure durch Valin. Dieses Hb weist eine äußerst geringe Löslichkeit auf. Intrazellulär werden aus HbS kristalline Taktoide gebildet. Sie verleihen den roten Blutkörperchen ihre Sichelform. Daher der Name der Krankheit –
"Sichelzellenanämie". Heterozygote Träger von HbS sind unter normalen Bedingungen gesund, aber bei niedrigem pO 2 (Senkkastenarbeit, Bedingungen in großer Höhe usw.) oder bei Hypoxämie (Herzinsuffizienz, Atemversagen, verlängerte Anästhesie usw.) entwickelt sich eine hämolytische Anämie. Homozygote leiden im Alter von 4 bis 6 Jahren an einer schweren hämolytischen Anämie ‑
einen Monat alt. Als Folge einer Thrombose von Kapillaren oder Venolen durch sichelförmige Erythrozyten entstehen trophische Geschwüre (häufig an den Unterschenkeln), Bauchschmerzen, Herz- und Augenschäden. Charakteristische Läsionen des osteoartikulären Systems, Hepatosplenomegalie. Mukoviszidose Bei der Mukoviszidose handelt es sich um multiple Läsionen der exokrinen Drüsen, die mit der Ansammlung und Freisetzung von viskosen Sekreten einhergehen. Bei Neugeborenen liegt die Inzidenz von Mukoviszidose bei 1:1500–1:2000. Mukoviszidose ist eine der häufigsten monogenen Erkrankungen in Europa. Mukoviszidose wird autosomal-rezessiv vererbt. Es sind mehr als 130 mutierte Allele bekannt; häufigste Mutation –
delF508. Dies führt dazu, dass Phenylalanin an Position 508 des Transmembran-Regulationsproteins fehlt. Abhängig von der Art der Mutation und ihrem Ort kann die Funktion des Gens ganz oder teilweise beeinträchtigt sein. In diesem Fall ist die Regulierung des Cl-Transports durch die Membranen der Epithelzellen gestört (der Cl-Transport wird gehemmt und der Na+-Transport verstärkt). Die Krankheit ist durch den Verschluss der Drüsengänge mit einem viskosen Sekret gekennzeichnet, das durch eine erhöhte Resorption von Na + durch die Zellen der Gänge der exokrinen Drüsen entsteht. Oft bilden sich Zysten in den Milchgängen und es kommt zu Entzündungen. In chronischen Fällen kommt es zur Bildung von überschüssigem Bindegewebe in den Drüsen (Sklerose). Bei Neugeborenen wird häufig ein Darmverschluss (Mekoniumileus) festgestellt. Bei Kindern entwickelt sich am häufigsten die pulmonale oder pulmonal-intestinale Form der Erkrankung. Sie äußert sich durch wiederholte Bronchitis, Lungenentzündung, Lungenemphysem sowie Störungen der Höhlen- und Parietalverdauung bis hin zur Entwicklung eines Malabsorptionssyndroms (schlechtes Absorptionssyndrom). Bei längerem Verlauf kommt es zu Atemversagen, Leberzirrhose und portaler Hypertonie, die häufig zum Tod führen. Erbliche Krankheiten des Menschen- werden durch pathologische Mutationen verursacht, die von Generation zu Generation weitergegeben werden. Diese Mutationen können sowohl in den X- oder Y-Geschlechtschromosomen als auch in regulären Chromosomen lokalisiert sein. Im ersten Fall unterscheidet sich die Art der Vererbung von Krankheiten zwischen Männern und Frauen, im zweiten Fall spielt das Geschlecht keine Rolle bei den Vererbungsmustern genetischer Mutationen. Erbkrankheiten werden in zwei Gruppen eingeteilt : Chromosomen und Gen. Genetische Krankheiten wiederum werden unterteilt in monogen und multifaktoriell. Der Ursprung ersterer hängt vom Vorhandensein von Mutationen in einem bestimmten Gen ab. Mutationen können die Struktur stören und den quantitativen Gehalt des vom Gen kodierten Proteins erhöhen oder verringern. In vielen Fällen weisen Patienten weder die Aktivität des mutierten Proteins noch seine immunologischen Formen auf. Dadurch werden die entsprechenden Stoffwechselprozesse gestört, was wiederum zu einer abnormalen Entwicklung oder Funktion verschiedener Organe und Systeme des Patienten führen kann. Multifaktorielle Erkrankungen
- werden durch die kombinierte Wirkung ungünstiger Umweltfaktoren und genetischer Risikofaktoren verursacht, die eine erbliche Veranlagung für die Krankheit bilden. Diese Krankheitsgruppe umfasst die überwiegende Mehrheit der chronischen Erkrankungen des Menschen, die das Herz-Kreislauf-System, die Atemwege, das endokrine System und andere Systeme betreffen. Zu dieser Krankheitsgruppe gehören auch eine Reihe von Infektionskrankheiten, deren Empfindlichkeit in vielen Fällen auch genetisch bedingt ist. Mit einer gewissen Konvention lassen sich multifaktorielle Erkrankungen einteilen in: Angeborene Fehlbildungen Häufige psychische und nervöse Erkrankungen Häufige Krankheiten im mittleren Alter. CDF multifaktorieller Natur- Lippen- und Gaumenspalte, Spina bifida, Pylorusstenose, Anenzephalie und Schädelhernie, Hüftluxation, Hydrozephalus, Hypospadie, Klumpfuß, Asthma bronchiale, Diabetes mellitus, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, rheumatoide Arthritis, Kollagenose. Genkrankheiten
- Dies ist eine große Gruppe von Krankheiten, die als Folge von DNA-Schäden auf Genebene entstehen und im Zusammenhang mit monogenen Krankheiten verwendet werden. Beispiele: Phenylketonurie – eine Verletzung der Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin aufgrund einer starken Abnahme der Aktivität der Phenylalaninhydroxylase Alkaptonurie ist eine Störung des Tyrosinstoffwechsels aufgrund einer verminderten Aktivität des Enzyms Homogentisinase und einer Ansammlung von Homotentisinsäure im Körpergewebe. Okulokutaner Albinismus wird durch die mangelnde Synthese des Enzyms Tyrosinase verursacht. Niemann-Pick-Krankheit – verminderte Aktivität des Enzyms Sphingomyelinase, Degeneration von Nervenzellen und Störung des Nervensystems Bei der Gaucher-Krankheit kommt es zu einer Ansammlung von Cerebrosiden in den Zellen des Nerven- und Retikuloendothelsystems, die durch einen Mangel des Enzyms Glucocerebrosidase verursacht wird. Marfan-Syndrom, Spinnenfinger, Arachnodaktylie – Schädigung des Bindegewebes aufgrund einer Mutation im Gen, das für die Fibrillinsynthese verantwortlich ist. Chromosomenerkrankungen
- umfassen Krankheiten, die durch genomische Mutationen oder strukturelle Veränderungen in einzelnen Chromosomen verursacht werden. Chromosomenerkrankungen entstehen durch Mutationen in den Keimzellen eines Elternteils. Beispiele: Krankheiten, die durch eine Verletzung der Autosomenzahl nichtgeschlechtlicher Chromosomen verursacht werden Down-Syndrom – Trisomie 21, Anzeichen sind: Demenz, Wachstumsverzögerung, charakteristisches Aussehen, Veränderungen der Dermatoglyphen Patau-Syndrom – Trisomie auf Chromosom 13, gekennzeichnet durch mehrere Entwicklungsstörungen, Idiotie, oft – Polydaktylie, strukturelle Anomalien der Geschlechtsorgane, Taubheit; Fast alle Patienten überleben nicht bis zu einem Jahr Edwards-Syndrom – Trisomie auf Chromosom 18, der Unterkiefer und die Mundöffnung sind klein, die Lidspalten sind schmal und kurz, die Ohren sind deformiert; 60 % der Kinder sterben vor dem dritten Lebensmonat, nur 10 % überleben ein Jahr, die Hauptursache ist Atemstillstand und Herzfunktionsstörung. Krankheiten, die mit einer Verletzung der Anzahl der Geschlechtschromosomen einhergehen Shereshevsky-Turner-Syndrom – das Fehlen eines X-Chromosoms bei Frauen 45 XO aufgrund einer Verletzung der Divergenz der Geschlechtschromosomen; Zu den Anzeichen gehören Kleinwuchs, sexueller Infantilismus und Unfruchtbarkeit, verschiedene somatische Störungen wie Mikrognathie, Kurzhals usw. Polysomie auf dem Y-Chromosom-Polysomie – wie X-Chromosom-Polysomie, umfasst Trisomie 47, XYY, Tetrasomie 48, XYYY, Pentasomie 49, XYYYY, klinische Manifestationen ähneln auch der X-Chromosom-Polysomie Klinefelter-Syndrom – Polysomie auf den X- und Y-Chromosomen bei Jungen 47, XXY; 48, XXYY usw., Anzeichen: eunuchoider Körperbau, Gynäkomastie, schwacher Haarwuchs im Gesicht, in den Achselhöhlen und im Schambereich, sexueller Infantilismus, Unfruchtbarkeit; Die geistige Entwicklung bleibt zurück, aber manchmal ist die Intelligenz normal. Durch Polyploidie verursachte Krankheiten Triploidie, Tetraploidie usw.; Der Grund ist eine Störung des Meioseprozesses aufgrund einer Mutation, wodurch die Tochtergeschlechtszelle anstelle der haploiden 23 einen diploiden Chromosomensatz 46, also 69 Chromosomen bei Männern, Karyotyp 69, XYY, erhält Frauen - 69, XXX; fast immer tödlich vor der Geburt. Mitochondriale Erkrankungen- eine Gruppe von Erbkrankheiten, die mit Funktionsstörungen der Mitochondrien einhergehen und zu Störungen der Energiefunktionen in eukaryotischen Zellen, insbesondere beim Menschen, führen. Verursacht durch genetische, strukturelle und biochemische Defekte der Mitochondrien, die zu Störungen der Gewebeatmung führen. Sie werden nur über die weibliche Linie auf Kinder beiderlei Geschlechts übertragen, da Spermien die Hälfte des Kerngenoms auf die Zygote übertragen und die Eizelle sowohl die zweite Hälfte des Genoms als auch die Mitochondrien liefert. Beispiele:
Zusätzlich zu den relativ häufigen mitochondriale Myopathie
, treffen Mitochondrialer Diabetes mellitus begleitet von Taubheit DAD, MIDD, Das MELAS-Syndrom ist eine Kombination, die früh im Leben auftritt und durch eine Mutation im mitochondrialen Gen MT-TL1 verursacht werden kann. Diabetes und Taubheit können jedoch auch durch mitochondriale Erkrankungen oder andere Ursachen verursacht werden Lebersche hereditäre Optikusneuropathie, gekennzeichnet durch Sehverlust in der frühen Pubertät Wolff-Parkinson-White-Syndrom Multiple Sklerose und ähnliche Erkrankungen Leigh-Syndrom oder subakute nekrotisierende Enzephalomyopathie: Nach Beginn der normalen postnatalen Entwicklung entwickelt sich die Krankheit normalerweise am Ende des ersten Lebensjahres, manchmal tritt sie jedoch auch bei Erwachsenen auf. Die Krankheit geht mit einem schnellen Verlust von Körperfunktionen einher und ist durch Krämpfe, Bewusstseinsstörungen, Demenz und Atemstillstand gekennzeichnet. Genetische Informationen sind sehr instabil. Einer der Hauptgrundsätze der Genetik besagt, dass Variabilität der Hauptfaktor bei der Entwicklung aller Lebewesen ist. Mutationen sind für das Überleben der Art notwendig. Allerdings führen einige Variationen, insbesondere in den Mitochondrien, zu negativen Veränderungen in der genetischen Natur. Dies ist die Ursache einer Krankheit namens Mitochondriales Syndrom. Diese Krankheiten sind nicht so häufig, aber der Ausgang der meisten mitochondrialen DNA-Syndrome ist äußerst schlecht. Erinnern wir uns an die biologischen Grundlagen. Eine Mitochondrie ist ein Organell in einer menschlichen Zelle, das über einen eigenen DNA-Code verfügt. Mitochondrien werden immer von der Mutter weitergegeben. Es wird von der Eizelle der Mutter getragen. Mitochondrien teilen sich unabhängig voneinander in der Zelle und wiederholen ihren DNA-Satz viele Male, von denen es etwa 30 Kopien gibt. Das mitochondriale Genom verfügt über 22 Gene für seine „eigenen“ Transfer-RNAs; 13 – für Polypeptide, die in supramolekularen Komplexen enthalten sind, die die Organellenatmung gewährleisten; 2 Gene für persönliche RNAs. Die wichtigste Rolle dieses Organells besteht darin, dass es ATP produziert. Einfach ausgedrückt ist es ein „Kraftwerk“ in unserem Körper. Ohne es können Zellen nicht vollständig funktionieren. schnell „alt werden“ und sterben. Wenn die Funktion dieser kleinen „Energieblöcke“ gestört ist, kommt es zu Problemen beim Energieaustausch in der Zelle. Bei milden Formen der Erkrankung hält ein Mensch der körperlichen Belastung, die er altersbedingt ertragen muss, einfach nicht stand. Schwerwiegendere Störungen führen jedoch zu irreversiblen Veränderungen im Energiestoffwechsel und in der Folge zu schweren Störungen der Zellfunktion. Das Mitochondriensyndrom ist ein Krankheitskomplex, der mit verschiedenen angeborenen Mitochondrienschäden einhergeht. Organellen wie Mitochondrien teilen sich unterschiedlich. Sie zeichnen sich nicht durch eine Gen-Rekombination aus, die Mutationsrate ist jedoch viel höher. Während der Mitochondrienteilung ist die Verteilung der Gene zwischen neuen Zellen völlig zufällig. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Mutation auftritt, liegt zwischen 1 und 99 %. Darüber hinaus gibt es keine Möglichkeit, dies vorherzusagen. Und je mehr Gene erkrankt sind, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit einer Störung. Da Mitochondrien von der Mutter geerbt werden, leiden Kinder beiderlei Geschlechts unter der Mutation in ihrem Körper. Und nicht selektiv, 1 oder 2. Es besteht die Möglichkeit, dass alle Kinder Anomalien in der Organentwicklung aufweisen. Mutationen werden in zwei Typen unterteilt. Die meisten Proteine werden von der Kern-DNA „kodiert“, die sich aus unbekannten Gründen auch verändern kann. Daher werden Syndrome unterschieden, die durch Mutationen in der gewöhnlichen mitochondrialen zirkulären DNA und der Kern-DNA verursacht werden. Es ist ziemlich schwierig, eine klare Reihe von Symptomen zu bestimmen, die einer Krankheit wie dem Mitochondriensyndrom innewohnen. Tatsache ist, dass mutierte Organellen in absolut jeder Zelle jedes Organs gefunden werden können. Und je mehr sie sich ansammeln, desto mehr wird die Arbeit dieses Organs und des gesamten Systems, zu dem es gehört, gestört. In Mitochondrien ist es üblich, Syndrome abhängig von der Art des betroffenen Gewebes und der Art der mitochondrialen Mutation zu verteilen. In der Regel leiden die Organe und Systeme, die eine ständige Sauerstoffversorgung am meisten benötigen – das Gehirn und das Zentralnervensystem, die Leber, das Herz und die Muskeln. Ohne genügend Energie können die Skelettmuskeln den Körper nicht in einer aufrechten Position halten. In manchen Fällen treten sogar Muskelkrämpfe auf. Es kommt vor, dass Mitochondrien in ihrer Arbeit so schwach sind, dass eine Person, die einen solchen Satz Organellen von ihrer Mutter erhalten hat, völlig bettlägerig ist. Bei einigen der Syndrome, über die wir sprechen werden, leidet eine Person bereits in sehr jungen Jahren an Myoklonus, Hepatopathie, epileptischen Anfällen und im Laufe der Zeit an Demenz. Solche Symptome weisen auf ein Mitochondrial-Wasting-Syndrom hin. Insgesamt wurden bereits viele Formen von Krankheiten identifiziert, die durch mitochondriale Mutationen verursacht werden. Wenn beispielsweise die Muskulatur betroffen ist, werden epileptische Anfälle vor dem Hintergrund einer Muskelunterentwicklung diagnostiziert. Darüber hinaus ist die Muskelstruktur nicht nur beschädigt, sie sieht unter dem Mikroskop auch wie unterentwickelte rote Fasern aus. Muskelatrophie wird in diesem Fall als mitochondriale Myopathie bezeichnet. Dies ist die häufigste Erkrankung bei Mitochondrienmangel. Wenn der Herzmuskel betroffen ist – Kardiomyopathie, werden pathologische Prozesse im Gehirn festgestellt – wird eine Enzephalopathie registriert. Was ist das mitochondriale Enzephalopathie-Syndrom? Das Syndrom wird diagnostiziert, wenn Anomalien in den Genen vorliegen – tRNAs, MTND1, 4-6, MTCYB. Dadurch wird die Funktion des gesamten Nervensystems gestört. Neben der Enzephalopathie wird auch ein Symptom wie Laktatazidose – oder Milchkoma – beobachtet. Dabei handelt es sich um eine Komplikation, bei der Milchsäure ins Blut gelangt. Erkrankungen wie häufige und bösartige Migräne bei Patienten mit Mitochondrienmangelsyndrom sind ebenfalls gefährlich; bei Kindern treten geistige und motorische Entwicklungsverzögerungen, Taubheit und Ataxie (Gleichgewichtsprobleme) auf. Die Symptome sind nicht so gut untersucht, da mitochondriale Krankheiten noch nicht sehr lange entdeckt wurden. Aber wir informieren Sie über bekannte Syndrome, deren klinische Manifestationen versucht werden, behandelt zu werden. MELAS —
Enzephalopathie (Probleme mit dem Zentralnervensystem), Laktatazidose und außerdem Schlaganfälle. Das Syndrom tritt sowohl bei Säuglingen als auch bei Erwachsenen auf. Häufiger treten die Symptome jedoch im Alter zwischen 5 und 15 Jahren auf. Was sind diese Symptome? Sie sind im Namen des Syndroms aufgeführt. Der Patient erleidet plötzlich mehrere Schlaganfälle – im Schläfen- und Scheitelbereich des Gehirns. Auch neurologische Probleme gehen mit Schlaganfällen einher. Dann kommt es zu Muskelschwäche und Sinnesschwerhörigkeit. Häufige Muskelkrämpfe sind möglich. Als Ursache des Syndroms wird eine Substitution des mitochondrialen Gens an Position 3243 angesehen. Und die Behandlung ist nur symptomatisch, also eine Erhaltungstherapie. Beginnen wir die Beschreibung mit einer Krankheit wie dem Kearns-Sayre-Syndrom, beginnend im Alter von 4 Jahren. Das Syndrom äußert sich wie folgt: Das nächste Syndrom, das die gleichen „Wurzeln“ hat, ist das Pearson-Syndrom, das sich anders äußert: Das Pearson-Syndrom wird wie das Kearns-Sayre-Syndrom durch Deletionen der mitochondrialen DNA verursacht. Deletionen sind Veränderungen in der chromosomalen Zusammensetzung eines Gens, bei denen ein Teil des Genmaterials vollständig verloren geht. Allele, die mutiert sind oder Teile der Chromosomen verloren haben, sollten nicht als dominant erscheinen. Aber in der mitochondrialen DNA laufen alle Prozesse chaotisch ab, Mutationen erfolgen zu schnell. Einige Wissenschaftler glauben sogar, dass Mitochondrien keine Organellen sind, sondern Bakterien, die, sobald sie in den menschlichen Körper eingedrungen sind und dort vollständig Wurzeln geschlagen haben, eine symbiotische Beziehung mit der Zelle eingegangen sind und begonnen haben, ihr zu dienen. Diese Theorie wird durch die Tatsache nahegelegt, dass Mitochondrien über eine eigene, separate zirkuläre DNA verfügen. Zu den Syndromen, die durch Punktveränderungen in den mütterlichen Mitochondrien verursacht werden, gehören das MERRF-Syndrom, das NAPR-Syndrom, das oben erwähnte MELAS und eine Krankheit wie die Leber-Optikusatrophie. Mitochondriales MERRF-Syndrom – was sind seine Merkmale? Die nächste Krankheitsart, NAPR, steht für Neuropathie plus Ataxie und plus Retinitis pigmentosa. Bei diesem Syndrom kommt es beim Kind zu einer Beeinträchtigung der psychomotorischen Entwicklung und zur Demenz. Das mitochondriale DNA-Depletionssyndrom ist eine sehr seltene Erkrankung. Ein Kind mit einer solchen Erbkrankheit ist von Kindheit an behindert. Auch diese Syndrome werden in viele Typen unterteilt. Viele Kinder sterben vor Erreichen des dritten Lebensjahres an mehreren Entwicklungsstörungen innerer Organe. Der Erhalt solcher „verkrüppelter“ Mitochondrien von der Mutter erfolgt nach einem autosomal-rezessiven Vererbungstyp. Genetiker sind sich sicher, dass es in solchen Fällen zu mehreren Deletionen kommt. Das Syndrom wird in wissenschaftlichen Kreisen auch als mitochondriales DNA-Depletionssyndrom bezeichnet. Die Krankheit manifestiert sich sofort bei einem Neugeborenen. Ein krankes Baby weist folgende Entwicklungsanomalien auf: Die Hauptursache für solche Erkrankungen ist ein Defekt in der intergenomischen Verschaltung (Kommunikation). In der Genetik gibt es auch so etwas wie das mitochondriale DNA-Depletion-Syndrom. Depletion ist ein Synonym für Verschwendung in der Genetik. Bei einem so schweren Syndrom ist das genetische Material der Mitochondrien um 70–98 % erschöpft. Es wurde vor nicht allzu langer Zeit, im Jahr 1991, zum ersten Mal beschrieben. Was passiert mit dem Kind? Bereits im Neugeborenenalter treten Laktatazidose, Hypalbuminämie (starker Abfall des Albumins im Blut), Ödeme und schweres Leberversagen auf. Bei einigen Patienten wurden auch Krämpfe beobachtet. Ein mit bloßem Auge sichtbares Symptom ist eine schwere Muskelhypotonie. Alle mit solchen Anzeichen geborenen Kinder erlebten kein Jahr mehr. Als Ursache gilt eine Verletzung des Gens, das für die DNA-Replikation verantwortlich ist. Seine „falsche“ Funktionsweise führt dazu, dass fast alle Mitochondrien mutieren und ihre Funktionen nicht erfüllen. Die Vererbung der mitochondrialen DNA-Deletion kann entweder autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant sein. Zusätzlich zu den aufgeführten mitochondrialen Syndromen gibt es weitere, die mit Störungen der Kern-DNA einhergehen. Es gibt auch viele davon: Menkes, Ley, Alpers, verschiedene Mangelzustände. Alle haben einen progressiven Verlauf. Am gefährlichsten ist das Leigh-Syndrom, bei dem das Kind von Geburt an praktisch nicht lebensfähig ist. Die meisten Krankheiten beginnen im frühen Kindesalter. Am häufigsten kommt Myopathie vor, aufgrund derer Kinder sich nicht selbstständig bewegen können und unter Muskelschmerzen leiden. Kardiomyopathie, eine Störung der Herzmuskelfunktion, kommt ebenfalls recht häufig vor. Wenn die Beschwerden nicht zu schwerwiegend sind und die Gesundheit nicht gefährden, verursacht das mitochondriale Syndrom bei einem Kind ein Leben lang Probleme und beeinträchtigt die normale Entwicklung. Solche Kinder brauchen Sozialisierungsaktivitäten. Für sie ist es wichtig, die Skelettmuskulatur aufzubauen, aber nicht durch sportliche Methoden (da viele das Myokard geschädigt haben), sondern durch Schwimmen mit Delfinen. Deshalb wurde für solche Kinder ein spezieller Fonds eingerichtet, der Gelder aus Wohltätigkeitsorganisationen erhält. Ein 2016 geborener Junge namens Charlie Gard leidet an einer Form des mitochondrialen DNA-Depletion-Syndroms. Seit seiner Geburt konnte er weder Nahrung schlucken noch selbstständig atmen. Sein Zustand ist von den Ärzten vollständig unter Kontrolle und seine Eltern kämpfen verzweifelt um sein Leben. Es gibt jedoch wenig Hoffnung. Er hat eine angeborene Hepatopathie, ist blind und hat einen Hörverlust. Seine Eltern hoffen auf moderne Behandlungsmethoden. Das Syndrom erhielt auch einen „populären“ Namen – das mitochondriale Charlie-Syndrom. Das mitochondriale DNA-Depletion-Syndrom ist jedoch eindeutig tödlich. Ärzte warnen Eltern unmittelbar nach der Diagnose davor. Mehrere Verletzungen von Organen und Systemen schließen ein normales Leben für solche Kinder aus. Daher ist es für eine Frau äußerst wichtig, sich vor der Schwangerschaft einem Gentest auf Mutationen in Mitochondrien zu unterziehen. Die Diagnose solcher Syndrome ist für Ärzte eine schwierige Aufgabe. Bei der Diagnosestellung ist eine umfassende Analyse verschiedener Indikatoren wichtig. Es wird eine separate genetische, biochemische und morphologische Untersuchung durchgeführt, anschließend werden alle Daten zusammengeführt. Sogar die Genealogie des Kindes wird erforscht. Für einen genauen medizinischen Bericht müssen auch viele Tests durchgeführt werden, um verschiedene Verhältnisse zu messen. Beispielsweise wird der Anteil von Laktat/Pyruvat im Blutplasma überprüft. Denn ein Mangel an Pyruvat und ein Übergewicht an Laktaten können die Entstehung einer Laktatazidose bedeuten. Für den Arzt ist es sehr wichtig, das Verhältnis der Ketonkörper im Plasma zu kennen. Die effektivste Diagnosemethode ist jedoch eine Muskelbiopsie. Die Form der Mutation kann durch molekulargenetische Analyse der DNA bestimmt werden. Die Schwierigkeit der Behandlung besteht darin, dass es keine Mechanismen gibt, die die mutierten Gene neu „aufbauen“ könnten. Ärzte können in solchen Fällen nichts anderes tun, als Pyruvate und einige Vitaminkomplexe zu verschreiben. Besonders schwierig ist es, Kindern mit mehreren Gendeletionen zu helfen. Und wenn die Krankenakte des Kindes das Endstadium des mitochondrialen DNA-Depletionssyndroms zeigt, bedeutet das, dass die Ärzte ihre Ohnmacht völlig eingestehen. Das Einzige, was die Medizin bieten kann, ist die Identifizierung mitochondrialer Mutationen bei der Mutter vor der Schwangerschaft. Dann können Sie versuchen, eine extrakorporale Empfängnis anzustreben, um ein gesundes Kind zur Welt zu bringen.
(ATP) ATP- Adenosintriphosphat
(mtDNA) mtDNA- mitochondriale DNA
(ox-phos) OF- oxidative Phosphorylierung
(NADH) NAD-H- reduziertes Nicotinamidadenindinukleotid
(FADH) FAD-N- reduziertes Flavinadenindinukleotid
(TCA) TKK- Tricarbonsäuren
(ETS) CPE- Elektronenübertragungskette
(PDH) PDH- Pyruvatdehydrogenase
(Kakao- Coenzym A
(TPP) TPF- Thiaminpyrophosphat
(ADP) ADP- Adenosindiphosphat
(ROS) RFK- reaktive Sauerstoffspezies
(MnSOD) Mn-SOD- Mn-Superoxid-Dismutase
(ZnSOD) Zn-SOD- Zn-Superoxid-Dismutase
(GPX) GP- Glutathionperoxidase
(PRX) PR- Peroxidredoxin
(mtNOS) mtSOA- mitochondriale Stickoxidsynthase
(TNFα) TNFα- Tumornekrosefaktor α
(NF-kappa β) NF-kappa β- Kernfaktor Kappa β
(ppm) ppm- Teile pro Million
(SDH) SDH- Succinatdehydrogenase
(COX) CSC- Cytochrom-C-Oxidase
(IU)IU- Internationale Einheit (Maßeinheit für Substanz)
Mitochondrien dienen als Kraftwerke in unseren Zellen. Sie sind für die Energieerzeugung in Form von Adenosintriphosphat (ATP) verantwortlich und an Apoptose-Signalwegen beteiligt. Die aktuelle Theorie besagt, dass Mitochondrien Nachkommen aerober Bakterien sind, die vor etwa 1–3 Millionen Jahren alte Prokaryoten besiedelten;
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Mitochondrien. Ihre Funktionen in der Zelle
Was ist ein mitochondriales Syndrom?
Ursachen des Syndroms
Symptome
Die wahrscheinlichsten Störungen sind auf mitochondriale Mutationen zurückzuführen
MELAS-Syndrom
Mitochondriale DNA-Deletionssyndrome
Punktmutationen
DNA-Depletionssyndrom
Anomalien in der Kern-DNA
Mitochondriales Syndrom bei Kindern
Diagnosetest
Behandlung von Syndromen
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