Особенности анализа родословной при митохондриальных заболеваниях. «Вторичные» митохондриальные дисфункции. Лечение митохондриальных расстройств лучше всего проводить с помощью

Список сокращений.

(ATP) АТФ - аденозинтрифрсфат

(mtDNA) мтДНК - митохондриальная ДНК

(ox-phos) ОФ - окислительное фосфорилирование

(NADH) НАД-Н - восстановленный никотинамидадениндинуклеотид

(FADH) ФАД-Н - востановленный флавинадениндинуклеотид

(TCA) ТКК - трикарбоновые кислоты

(ЕТС) ЦПЭ - цепь передачи электронов

(PDH) ПДГ - пируватдегидрогеназа

(CoA) КоА - коэнзим А

(ТРР) ТПФ - тиаминпирофосфат

(ADP) АДФ - аденозиндифосфат

(ROS) РФК - реактивные формы кислорода

(MnSOD) Mn-СОД - Mn- супероксиддисмутаза

(ZnSOD) Zn-СОД - Zn-супероксиддисмутаза

(GPX) ГП - глутатионпероксидаза

(PRX) ПР - пероксидредоксин

(mtNOS) мтСОА - митохондриальная синтаза оксида азота

(TNF α) ФНОα - фактор некроза опухолей α

(NF-kappa β) ЯФ-каппа β- ядерный фактор- каппа β

(ppm) чнм - частей на миллион

(SDH) СДГ - сукцинатдегидрогеназа

(COX) ЦОК - цитохром-с-оксидаза

(IU) МЕ - международная единица (мера вещества)


Митохондрии выполняют роль электростанций в наших клетках. Они отвечают за создание энергии в форме аденозинтрифосфата (АТФ) и участвуют в путях передачи сигналов апоптоза. Имеющаяся в настоящее время теория гласит, что митохондрии являются потомками аэробных бактерий, которые колинизировали древних прокариот около 1-3 миллионов лет назад ;

Кроме того, электроны 4 жирных кислот, подвергающихся бета-окислению, переносит электронпереносящий белок.

В митохондриях осуществляется ещё один важный процесс - бета-окисление жирных кислот, в результате которого образуется ацетил-КоА и эфиры карнитина. В каждом цикле окисления жирных кислот происходят 4 энзиматические реакции.

Первый этап обеспечивают ацил-КоА-дегидрогеназы (коротко-, средне- и длинноцепочечные) и 2 переносчика электронов.

В 1963 г. было установлено, что митохондрии имеют собственный уникальный геном, наследуемый по материнской линии. Он представлен единственной небольшой кольцевой хромосомой длиной 16 569 п.н., кодирующей 2 рибосомальные РНК, 22 транспортные РНК и 13 субъединиц ферментных комплексов электронно-транспортной цепи (семь из них относятся к комплексу 1, один - к комплексу 3, три - к комплексу 4, два - к комплексу 5). Большинство митохондриальных белков, участвующих в процессах окислительного фосфорилирования (около 70), кодируются ядерной ДНК и лишь 2% (13 полипетидов) синтезируются в митохондриальном матриксе под контролем структурных генов.

Строение и функционирование мтДНК отличается от ядерного генома. Во-первых, она не содержит интронов, что обеспечивает высокую плотность генов по сравнению с ядерной ДНК. Во-вторых, большинство мРНК не содержит 5"-3"-нетранслируемые последовательности. В-третьих, мтДНК имеет D-петлю, которая представляет собой её регуляторную область. Репликация представляет собой двухступенчатый процесс. Выявлены также отличия генетического кода мтДНК от ядерной. Особо следует отметить, что существует большое число копий первой. Каждая митохондрия содержит от 2 до 10 копий и более. Учитывая тот факт, что клетки могут иметь в своём составе сотни и тысячи митохондрий, возможно существование до 10 тыс. копий мтДНК. Она весьма чувствительна к мутациям и в настоящее время идентифицировано 3 типа таких изменений: точковые мутации белков, кодирующих мтДНК-гены (mit- мутации), точковые мутации мтДНК-тРНК-генов (sy/7-мутации) и крупные перестройки мтДНК (р-мутации).

В норме весь клеточный генотип митохондриального генома идентичен (гомоплазмия), однако при возникновении мутаций часть генома остаётся идентичной, а другая - изменённой. Такое явление называется гетероплазмиеи. Проявление мутантного гена происходит тогда, когда количество мутаций достигает определённого критического уровня (порога), после чего наступает нарушение процессов клеточной биоэнергетики. Это объясняет то, что при минимальных нарушениях в первую очередь будут страдать наиболее энергозависмые органы и ткани (нервная система, головной мозг, глаза, мышцы).

Важными особенностями митохондриального типа наследования патологии являются: – наличие патологии у всех детей больной матери; – рождение здоровых детей у больного отца и здоровой матери. Указанные особенности объясняются тем, что митохондрии наследуются только от матери. Доля отцовского митохондриального генома в зиготе составляет ДНК от 0 до 4 митохондрий, а материнского генома - ДНК примерно от 2500 митохондрий. К тому же, после оплодотворения репликация отцовской ДНК блокируется.

В настоящее время геном митохондрий секвенирован. Он содержит 16 569 пар оснований и кодирует две рибосомные РНК (12S и 16S), 22 транспортные РНК и 13 полипептидов – субъединиц ферментативных комплексов окислительного фосфорилирования. Другие 66 субъединиц дыхательной цепи кодируются в ядре.

Примеры заболеваний с митохондриальным типом наследования (митохондриальные болезни): атрофия зрительного нерва Лебера , синдромы Лея (митохондриальная миоэнцефалопатия), MERRF (миоклоническая эпилепсия), кардиомиопатия дилатационная семейная. Родословная пациента с митохондриальным типом наследования патологии (атрофия зрительного нерва Лебера) в четырёх поколениях представлена на рис. 4–13.

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 04 13 Родословная с митохондриальным типом наследования заболевания»

Рис .4–13 .Родословная с митохондриальным типом наследования заболевания . Кружок - пол женский, квадрат - пол мужской, тёмный кружок и/или квадрат - больной.

Примеры моногенных заболеваний, наиболе часто встречающихся в клинической практике

Фенилкетонурия

Все формы фенилкетонурии являются результатом недостаточности ряда ферментов. Их гены транскрибируются в гепатоцитах и наследуются по аутосомно‑рецессивному типу. Наиболее частая форма фенилкетонурии возникает при мутациях гена фенилаланин 4‑монооксигеназы (фенилаланин 4-гидроксилаза, фенилаланиназа). Самый распространённый тип мутаций – однонуклеотидные замены (миссенс‑, нонсенс‑мутации и мутации в сайтах сплайсинга). Ведущее патогенетическое звено фенилкетонурии – гиперфенилаланинемия с накоплением в тканях токсических продуктов метаболизма (фенилпировиноградной, фенилуксусной, фенилмолочной и других кетокислот). Это ведёт к поражению ЦНС, нарушению функции печени, обмена белков, липо- и гликопротеинов, метаболизма гормонов.

Проявляется фенилкетонурия : повышенной возбудимостью и гипертонусом мышц, гиперрефлексией и судорогами, признаками аллергического дерматита, гипопигментацией кожи, волос, радужки; «мышиным» запахом мочи и пота, задержкой психомоторного развития. У нелеченых детей формируется микроцефалия и умственная отсталость. С этим связано другое название заболевания – фенилпируватная олигофрения.

Лечение фенилкетонурии проводится с помощью диетотерапии (исключением или снижением содержания в пище фенилаланина). Диету необходимо соблюдать с момента установления диагноза (первые сутки после рождения) и контролировать содержание фенилаланина в крови не менее 8–10 лет.Гемофилия А(см. статью «Гемофилия» в приложении «Справочник терминов»)

Синдром Марфана

Частота синдрома Марфана находится в диапазоне 1:10 000–15 000. Наследуется синдром по аутосомно‑доминантному типу. Причина синдрома – мутация гена фибриллина (FBN1 ). Идентифицировано около 70 мутаций этого гена (преимущественно миссенс‑типа). Мутации различных экзонов гена FBN1 вызывают разные изменения фенотипа, от умеренно выраженных (субклинических) до тяжёлых.

Проявляется синдром Марфана генерализованным поражением соединительной ткани (поскольку фибриллин широко представлен в матриксе соединительной ткани кожи, лёгких, сосудов, почек, мышц, хрящей, сухожилий, связок); поражением скелета, высоким ростом, диспропорционально длинными конечностями, арахнодактилией, поражениями сердечно‑сосудистой системы, расслаивающимися аневризмами аорты, пролапсом митрального клапана, поражением глаз: вывихами или подвывихами хрусталика, дрожанием радужки.

Гемоглобинопатия S

Гемоглобинопатия S (аутосомно‑рецессивное наследование) распространена в странах так называемого малярийного пояса Земли. Это объясняется тем, что гетерозиготы по HbS резистентны к тропической малярии. В частности, носители HbS распространены в Закавказье и Средней Азии, в России максимальная частота гетерозиготных носителей HbS отмечена в Дагестане.

Причиной HbS является замещение одного основания в 6‑ м триплете (миссенс‑мутация)  ‑ цепи глобина. Это приводит к замене глутаминовой кислоты на валин. Такой Hb имеет крайне низкую растворимость. Внутриклеточно из HbS образуются кристаллические тактоиды. Они и придают эритроцитам форму серпа. Отсюда название болезни – «серповидно-клеточная анемия».

Гетерозиготные носители HbS в обычных условиях здоровы, но при пониженном pO 2 (кессонные работы, условия высокогорья и т.д.) или при гипоксемии (ВПР сердца, дыхательная недостаточность, длительный наркоз и т.п.) развивается гемолитическая анемия.

Гомозиготы страдают тяжёлой гемолитической анемией с 4–6‑ месячного возраста. В результате тромбоза капилляров или венул серповидными эритроцитами развиваются трофические язвы (часто на голени), боли в животе, поражение сердца, глаз. Характерны поражения костно‑суставной системы, гепатоспленомегалия.

Муковисцидоз

Муковисцидоз - множественное поражение экзокринных желёз, сопровождающееся накоплением и выделением ими вязких секретов. Среди новорождённых частота муковисцедоза составляет 1:1500–1:2000. Кистозный фиброз является одним из самых распространённых моногенных заболеваний в Европе. Наследуется муковисцидоз по аутосомно‑рецессивному типу. Известно более 130 мутантных аллелей; наиболее частая мутация – delF508. Она приводит к отсутствию фенилаланина в 508-м положении трансмембранного регуляторного белка. В зависимости от типа мутаций и их локализации функция гена может быть полностью или частично нарушена. При этом расстраивается регуляция переноса Cl – через мембраны эпителиальных клеток (транспорт Cl – тормозится, а Na + усиливается).

Болезнь характеризуется закрытием протоков желёз вязким секретом, который образуется в связи с повышенной резорбцией Na + клетками протоков экзокринных желёз. Нередко в протоках образуются кисты и развивается воспаление. При хроническом течении в железах развивается избыток соединительной ткани (склероз). У новорождённых нередко выявляется непроходимость кишечника (мекониальный илеус). У детей наиболее часто развивается лёгочная или лёгочно‑кишечная форма заболевания. Оно проявляются повторными бронхитами, пневмониями, эмфиземой лёгких, а также нарушениями полостного и пристеночного пищеварения, вплоть до развития синдрома мальабсорбции (синдром нарушенного всасывания). При длительном течении развиваются дыхательная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия, нередко приводящие к смерти.

Наследственные болезни человека - обусловлены патологическими мутациями, которые передаются из поколения в поколение. Эти мутации могут быть локализованы как в половых хромосомах X или Y, так и в обычных. В первом случае характер наследования заболеваний различается у мужчин и женщин, во втором - пол не будет иметь значения в закономерностях наследования генетических мутаций. Наследственные болезни разделяют на две группы: хромосомные и генные .

Генные заболевания, в свою очередь, разделяют на моногенные и мультифакториальные . Происхождение первых зависит от наличия мутаций в определенном гене. Мутации могут нарушать структуру, повышать или снижать количественное содержание кодируемого геном белка.

Во многих случаях у больных не обнаруживается ни активности мутантного белка, ни его иммунологических форм. В результате нарушаются соответствующие обменные процессы что, в свою очередь, может приводить к аномальному развитию или функционированию различных органов и систем больного. Мультифакториальные заболевания - обусловлены комбинированным действием неблагоприятных факторов окружающей среды и генетических факторов риска, формирующих наследственную предрасположенность к заболеванию. К этой группе заболеваний относятся подавляющее большинство хронических болезней человека с поражением сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной и других систем. К этой группе заболеваний можно отнести и ряд инфекционных болезней, чувствительность к которым во многих случаях также генетически детерминирована.

С определенной долей условности мультифакториальные болезни можно разделить на:

Врожденные пороки развития

Распространенные психические и нервные болезни

Распространенные болезни среднего возраста.

ВПР мультифакториальной природы - расщелина губы и неба, спинно-мозговая грыжа, стеноз привратника, анэнцефалия и черепно-мозговая грыжа, вывих бедра, гидроцефалия, гипоспадия, косолапость, астма бронхиальная, диабет сахарный, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ревматоидный артрит, коллагенозы. Генные болезни - это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена, употребляется в отношении моногенных заболеваний. Примеры:

Фенилкетонурия - нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы

Алкаптонурия - нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты

Глазно-кожный альбинизм - обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы.

Болезнь Ниманна-Пика - снижение активности фермента сфингомиелиназы, дегенерация нервных клеток и нарушение деятельности нервной системы

Болезнь Гоше - накопление цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы.

Синдром Марфана паучьи пальцы, арахнодактилия - поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене, ответственном за синтез фибриллина.

Хромосомные болезни - относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Примеры: Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом неполовых хромосом

Синдром Дауна - трисомия по 21 хромосоме, к признакам относятся: слабоумие, задержка роста, характерная внешность, изменения дерматоглифики

Синдром Патау - трисомия по 13 хромосоме, характеризуется множественными пороками развития, идиотией, часто - полидактилия, нарушения строения половых органов, глухота; практически все больные не доживают до одного года

Синдром Эдвардса - трисомия по 18 хромосоме, нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины деформированы; 60% детей умирают в возрасте до 3-х месяцев, до года доживают лишь 10%, основной причиной служит остановка дыхания и нарушение работы сердца.

Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом

Синдром Шерешевского - Тёрнера - отсутствие одной Х-хромосомы у женщин 45 ХО вследствие нарушения расхождения половых хромосом; к признакам относится низкорослость, половой инфантилизм и бесплодие, различные соматические нарушения микрогнатия, короткая шея и др.

Полисомия по Х-хромосоме - включает трисомию кариотии 47, XXX, тетрасомию 48, ХХХХ, пентасомию 49, ХХХХХ, отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения

Полисомия по Y-хромосоме - как и полисомия по X-хромосоме, включает трисомию кариотии 47, XYY, тетрасомию 48, ХYYY, пентасомию 49, ХYYYY, клинические проявления также схожи с полисомией X-хромосомы

Синдром Клайнфельтера - полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков 47, XXY; 48, XXYY и др., признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.

Болезни, причиной которых является полиплоидия триплоидии, тетраплоидии и т. д.; причина - нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного 23 диплоидный 46 набор хромосом, то есть 69 хромосом у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин - 69, XXX; почти всегда летальны до рождения.

Митохондриальные заболевания - группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариотов, в частности - человека. Обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии к детям обоих полов, так как сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии.

Примеры: Помимо относительно распространённой митохондриальной миопатии , встречаются

Митохондриальный сахарный диабет, сопровождающийся глухотой DAD, MIDD,

Синдром MELAS - это сочетание, проявляющееся в раннем возрасте, может быть вызвано мутацией митохондриального гена MT-TL1, но сахарный диабет и глухота могут быть вызваны как митохондриальными заболеваниями, так и иными причинами

Наследственная оптическая нейропатия Лебера, характеризующийся потерей зрения в раннем пубертатном периоде

Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта

Рассеянный склероз и подобные ему заболевания

синдром Лея Leigh или подострая некротизирующая энцефаломиопатия: После начала нормального постнатального развития организма болезнь обычно развивается в конце первого года жизни, но иногда проявляется у взрослых. Болезнь сопровождается быстрой потерей функций организма и характеризуется судорогами, нарушенным состоянием сознания, деменцией, остановкой дыхания.

Генетическая информация очень нестабильна. Один из основных постулатов генетики гласит, что изменчивость — это основной фактор развития всего живого. Мутации необходимы для выживания вида. Однако некоторые изменчивости, в частности в митохондриях, приводят к негативным видоизменениям в генетической природе. Такова причина заболевания, носящее название митохондриальный синдром.

Такие заболевания не так часто встречаются, но исход большинства синдромов митохондриальной ДНК крайне неблагоприятен.

Митохондрии. Их функции в клетке

Напомним биологические азы. Митохондрия — это органелла в человеческой клетке, у которой наличествует свой ДНК-код. Передается всегда митохондрия от матери. Несет ее в себе материнская яйцеклетка. Митохондрии самостоятельно делятся в клетке, и многократно повторяют свой набор ДНК, копий которого имеет около 30.

Геном митохондрий имеет в своем распоряжении 22 гена для «собственных» транспортных РНК; 13 - для полипептидов, входящих в надмолекулярные комплексы, обеспечивающих дыхание органеллы; 2 гена для личных РНК.

Самое важное значение этой органеллы в том, что она вырабатывает АТФ. Проще говоря, является «электростанцией» в нашем организме, без нее клетки не могут полноценно функционировать; быстро «старятся» и погибают.

Что такое митохондриальный синдром?

При нарушении работы этих маленьких «энергоблоков» начинаются проблемы с энергообменом в клетке. При легких формах нарушения человек просто не выдерживает физических нагрузок, которые ему положено переносить по возрасту.

Однако более серьезные нарушения провоцируют необратимые изменения в энергообмене, и как следствие, сильные нарушения в работе клеток.

Митохондриальный синдром — это комплекс заболеваний, связанный с различными врожденными повреждениями митохондрий.

Причины синдрома

Такие органеллы как митохондрии делятся по-иному. Для них не присуще рекомбинирование генов, но при этом скорость мутации значительно выше. Во время деления митохондрии распределение генов между новыми клетками имеет совершенно случайный характер. Вероятность возникновение мутации от 1 до 99%. Причем спрогнозировать ее нет никакой возможности.

И чем больше больных генов, тем больше вероятность нарушения. Так как митохондрии наследуются по матери, то вследствие их мутирования в ее организме страдают дети обоих полов. Причем не избирательно, 1 или 2. Есть вероятность что все дети будут с аномалиями развития органов.

Мутации делят на два типа. Большинство белков «зашифровано» ядерной ДНК, которая также может видоизменяться по неясным причинам. Поэтому разделяют синдромы, вызванные как мутацией обычной митохондриальной кольцевой ДНК, так и ядерной.

Симптоматика

Определить четкий набор симптомов, присущих такой болезни, как митохондриальный синдром довольно сложно. Дело в том, что мутировавшие органеллы могут находиться в абсолютно любой клетке любого органа. И чем больше их накапливается, тем сильнее нарушается работа и этого органа, и всей системы, к которой он относится. В митохондрологии принято распределять синдромы в зависимости от вида пораженных тканей и от типа митохондриальной мутации.

Обычно страдают те органы и системы, которые сильнее всего нуждаются в постоянной подаче кислорода - это мозг и центральная нервная система, печень, сердце, мышцы. Недополучая энергию, скелетные мышцы не поддерживают тело в вертикальном положении. В некоторых случаях появляются даже мышечные судороги.

Бывает, митохондрии настолько слабы в своей работе, что человек, получивший такой набор органелл от матери, полностью прикован к постели. При некоторых синдромах, о которых мы расскажем, человек страдает миоклонусами, гепатопатией, эпилептическими припадками и со временем деменцией, причем в совсем юном возрасте. Такие симптомы указывают на синдром митохондриального истощения.

Наиболее вероятные нарушения при мутациях митохондрий

Всего на сегодняшний день уже выявлено множество форм заболеваний, которые вызывает мутация митохондрий. Например, когда затрагивается мышечный каркас, диагностируют эпилептические приступы на фоне мышечного недоразвития. Причем мышечная структура не просто повреждена, она выглядит под микроскопом как недоразвитые волокна красного цвета. Мышечная атрофия в таком случае называется митохондриальной миопатией. Это наиболее частое нарушение при митохондриальной недостаточности. Если затронута именно сердечная мышца — кардиомиопатия, обнаружены патологические процессы в головном мозге — регистрируется энцефалопатия.

Что такое синдром митохондриальной энцефалопатии? Синдром диагностируют, когда есть нарушения в генах — tRNAs, MTND1, 4-6, MTCYB. При этом нарушается работа всей нервной системы.

Вместе с энцефалопатией наблюдаются и такой симптом, как лактат-ацидоз — или молочнокислая кома. Это осложнение, при котором молочная кислота начинает попадать в кровь.

Опасны и такие состояния у больных с синдромом митохондриальной недостаточности, как частые и злокачественные мигрени, у детей наблюдаются задержки психического и моторного развития, глухота, атаксия (проблемы с равновесием).

Симптомы не так хорошо изучены, поскольку заболевания, связанные с митохондриями не так давно открыты. Но об известных синдромах, клинические проявления которых пытаются лечить, мы расскажем.

Синдром МЕЛАС

МЕЛАС (MELAS) — энцефалопатия (проблемы с ЦНС), лактат-ацидоз, и в дополнение инсульты. Встречается синдром, как у младенцев, так и у взрослых людей. Но чаще симптомы начинают проявляться где-то с 5 до 15 лет. Что это за симптомы? Они перечислены в названии синдрома. У больного внезапно начинаются множественные инсульты — в височной и ли теменной зонах мозга. Присоединяются к инсультам и неврологические проблемы. Затем возникает мышечная слабость, сенсорная тугоухость. Возможны частые мышечные судороги.

Причиной синдрома считается подмена митохондриального гена в 3243-м положении. И лечение возможно только симптоматическое, то есть поддерживающая терапия.

Синдромы делеции митохондриальной ДНК

Начнем описание с такого заболевания, как синдром Кернса-Сейра, начинающийся с 4 лет. Синдром проявляется следующим образом:

• офтальмоплегия прогрессирующая;
• атаксия;
• атриовентрикулярная блокада сердца (замедление передачи импульса от одной сердечной камеры к другой);
• ретинит пигментный;
• те же красные рваные мышечные ткани.

Следующий синдром, имеющий те же «корни» — синдром Пирсона, который проявляется иначе:

• анемия гипопластическая, самый первый и опасный симптом;
• нарушение функций поджелудочной;
• позже возможны нарушения зрения;
• нарушения в костном мозге;
• появление деменции.

Синдром Пирсона обусловлен, как и синдром Кернса-Сейра, делециями митохондриальной ДНК. Делеции — это такие изменения в хромосомном наборе гена, при которых часть генного материала полностью утеряна.

Те аллели, которые мутировали, или потеряли части хромосом, не должны проявляться как доминантные. Но в митохондриальной ДНК все процессы хаотичны, мутирование происходит слишком быстро. Некоторые ученые даже считают, что митохондрии - это не органеллы, а бактерии, которые когда-то попали в человеческий организм и полностью прижились, создали симбиотическую связь с клеткой и начали служить ей. На такую теорию наталкивает тот факт, что у митохондрии свои, отдельные кольцевые ДНК.

Точковые мутации

К синдромам, обусловленным точковыми изменениями в материнской митохондрии относят синдром MERRF, NAPR, упомянутый MELAS и такое заболевание, как атрофия зрительного нерва Лебера.

Митохондриальный синдром MERRF — какие у него особенности?

• Наличествует атаксия — это нарушение координации, возможно, связанное с проблемами мозжечка. Человек плохо контролирует свои движения в пространстве.
• Симптомы миоклонической эпилепсии.
• Атрофия зрительного нерва (слепота от рождения) и глухота.
• Лактоацидоз.
• Нарушения чувствительности.
• Старт заболевания приходится на возраст от 3 лет.

Следующий вид заболевания NAPR— расшифровывается как невропатия, плюс атаксия, и плюс пигментный ретинит. При данном синдроме у ребенка прогрессируют нарушения в психомоторном развитии и деменция.

Синдром истощения ДНК

Синдром митохондриального истощения ДНК — весьма редкое заболевание. Ребенок с такой наследственной болезнью — инвалид с детства. Эти синдромы также подразделяются на множество видов.

Многие дети погибают от множественных дефектов развития внутренних органов, не дожив до 3 лет. Получение таких «покалеченных» митохондрий от матери происходит по аутосомно-рецессивному типу наследования. Генетики уверены, что в таких случаях имеют место множественные делеции.

Синдром также называют в научных кругах — синдром истощения митохондриальной ДНК. Заболевание проявляется у новорожденного сразу. У больного младенца наличествуют такие аномалии развития:

1. Тяжелая гепатопатия — нарушение работы печени.
2. Врожденная миопатия, выраженная в значительной слабости мышц.
3. Кардиомиопатия — проблемы в работе сердечной мышцы.
4. Атрофия мышц и отсутствие сухожильных рефлексов.

Основная причина таких заболеваний — это дефект межгеномной взаимосвязи (коммуникации).

Существует в генетике и такое понятие как синдром деплеции митохондриальной ДНК. Деплеция — это синоним истощения в генетике. При таком тяжелом синдроме генетический материал митохондрий истощен на 70-98%. Описан впервые не так давно, в 1991 году.

Что происходит с ребенком? В новорожденном периоде уже проявляется лактоацидоз, гипоальбуминемия (резкое снижение альбумина в крови), отеки и выраженная печеночная недостаточность. Наблюдались у некоторых больных и судороги. Симптом, который виден невооруженным взглядом — выраженная мышечная гипотония. Все дети, рожденные с такими признаками, не доживали и до года.

Причиной считается нарушение гена, который ответственен за репликацию ДНК. Его «неверная» работа приводит к тому, что практически все митохондрии мутируют и не выполняют свои функции. Тип наследования делеции митохондриальной ДНК может быть как аутосомно-рецессивным, так и аутосомно-доминантным.

Нарушения в ядерной ДНК

Кроме перечисленных митохондриальных синдромов есть другие, связанные с нарушениями в ядерной ДНК. Их тоже немало: Менкеса, Лея, Альперса, различные дефицитные состояния. Все они имеют прогрессирующее течение. Наиболее опасным считается синдром Лея, при котором ребенок практически не жизнеспособен уже с рождения.

Митохондриальный синдром у детей

Большинство заболеваний начинается с раннего детского возраста. В основном распространена миопатия, из-за которой дети не могут самостоятельно передвигаться и страдают мышечными болями. Кардиомиопатия — нарушения функции миокарда, также встречается довольно часто.

Митохондриальный синдром у ребенка, если недомогания не слишком серьезны и не угрожают здоровью, на протяжении всей жизни будет причинять беспокойства и мешать нормальному развитию. Таким детям нужны мероприятия по социализации. Им важно развивать скелетные мышцы, но не спортивными методами (так как у многих поражен миокард), а благодаря плаванию с дельфинами. Поэтому создан специальный фонд для таких детей, куда поступают деньги от благотворительности.

Одной из форм синдрома митохондриального истощения ДНК болеет мальчик по имени Чарли Гард, рожденный в 2016 году. Он с рождения не может самостоятельно глотать, пищу, дышать. Его состояние полностью контролируется врачами, и родители отчаянно борются за его жизнь. Хотя надежды мало. У него врожденная гепатопатия, он слеп и имеет тугоухость. Его родители надеются на современные методы лечения. Синдром получил также «народное» название — митохондриальный синдром Чарли.

Однако синдром митохондриального истощения ДНК однозначно приводит к летальному исходу. Врачи предупреждают об этом родителей сразу после установления диагноза. Множественные поражения органов и систем исключают нормальную жизнь для таких детей. Поэтому исключительно важно женщине перед беременностью пройти генетический анализ на мутации в митохондриях.

Тесты для диагностики

Диагностика подобных синдромов - это сложное задание для медиков. При постановке диагноза значение имеет комплексный анализ различных показателей. Проводится отдельно генетическое исследование, биохимическое, морфологическое, затем все данные сводятся воедино. Исследуется даже генеалогия ребенка.

Для точного медицинского заключения нужно провести также множество тестов для измерения различных соотношений. Например, проверяется пропорция в плазме крови лактат/пируват. Ведь недостаток пируватов и преобладание лактатов может означать начало лактоацидоза. Очень важно знать доктору о соотношении кетоновых тел в плазме. Но наиболее эффективным методом диагностики является биопсия мышц. Форму мутации можно узнать благодаря молекулярно-генетическому анализу ДНК.

Лечение синдромов

Трудность лечения заключается в отсутствии каких-нибудь механизмов, которые смогли бы заново «перестроить» мутировавшие гены. Врачи в таких случаях ничего не могут предпринять, кроме того, что назначить пируваты и некоторые витаминные комплексы. Особенно сложно помочь детям с множественными делециями генов. И если в карточке ребенка значится терминальная стадия синдрома митохондриального истощения ДНК, то это значит, что врачи полностью расписываются в своем бессилии.

Единственное, что может предложить медицина, это выявление митохондриальных мутаций у матери до беременности. Тогда можно попробовать пойти на экстракорпоральное зачатие, чтобы выносить здорового ребенка.